林少俊：放疗时代下的鼻咽癌化疗进展

　　林少俊

　　现任福建省肿瘤医院头颈放疗科主任，主任医师。常年致力于头颈部肿瘤尤其是鼻咽癌诊治方面的研究及临床工作。现任中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委兼秘书、中国鼻咽癌临床分期委员会秘书、福建省抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员等。

　　鼻咽癌对放射线较敏感，故放疗成为其首选及主要的治疗方法，约60%～70%的患者就诊时已是局部区域晚期，局部复发和远处转移是这类患者治疗失败的主要原因。目前常用放化疗联合方案提高疗效。

　　鼻咽癌病变位于头颅中央，常侵犯至临近的咽旁间隙、颅底骨质及颅神经等，外科手术困难。鼻咽癌对放射线较敏感，故放疗成为其首选及主要的治疗方法，早期患者放疗效果较好，5 年生存率约75%～85%，中晚期患者单纯放疗疗效差，5年生存率仅37%～55%。由于鼻咽腔位置隐蔽，肿瘤外侵方式不一，临床症状与体征复杂多样，早期病变易被忽视、漏诊或误诊，约60%～70%的患者就诊时已是局部区域晚期，局部复发和远处转移是这类患者治疗失败的主要原因，目前常用放化疗联合方案来提高疗效。

　　中晚期标准：同期放化疗+辅助化疗

　　美国0099试验是首项显示同步放化疗联合辅助化疗较单纯放疗可改善局部区域晚期鼻咽癌患者总生存（OS）的Ⅲ期临床研究。该研究入组185例局部晚期鼻咽癌患者，随机将其分为单纯放疗（对照组）和顺铂（DDP）同步放化疗联合DDP+氟尿嘧啶（FU）方案辅助化疗组（试验组），两组5年无进展生存（PFS）率分别为29%和58%，5年OS率分别为37%和67%，均有显著性差异，但试验组＞3级毒性反应的发生率是对照组的2 倍，37%的患者无法耐受辅助化疗。之后新加坡、中国香港、中国内地等多家中心的Ⅲ期临床研究均验证了该结果，同期放化疗联合辅助化疗的方案被广泛接受，成为中晚期鼻咽癌的标准治疗方案。

　　在临床实践中，鉴于Ⅱ期患者也存在一定比例的远处转移，因此，在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，除了T1N0M0的Ⅰ期患者外，均建议行放化疗综合治疗。

　　迄今为止，有10余项Ⅲ期临床试验探索了化疗在中晚期鼻咽癌中的作用，这些研究均证实同步放化疗或同步放化疗联合辅助化疗可改善患者OS，而单纯诱导化疗或辅助化疗对OS无帮助，仅诱导化疗可提高局部控制率及无瘤生存。Baujat等2006年报告的荟萃分析显示，以铂类为主的同步放化疗可将中晚期鼻咽癌患者5年OS率提高6%，但诱导化疗或辅助化疗无改善OS的作用。

　　综上所述，一个争议性问题因此提出：既然单纯辅助化疗无效，那么同步放化疗联合辅助化疗的有效性是否仅由同步放化疗所贡献？目前已有单位开展了对比同步放化疗联合辅助化疗与同步放化疗疗效的研究，以明确辅助化疗在鼻咽癌综合治疗中的疗效和地位，避免过度治疗。

　　研究热点：诱导化疗联合同步放化疗

　　鼻咽癌放疗后肿瘤瘤床部位血管闭塞可能导致辅助化疗疗效下降。此外，由于放疗中出现的黏膜炎、体重下降等可导致患者体质变差，放疗结束后口腔黏膜反应仍可持续2~3周，使得患者对辅助化疗的耐受性、依从性变差。另外，在鼻咽癌辅助化疗尚未有肯定的结论前，专科医生对辅助化疗的不同解释亦造成患者不能顺利完成辅助化疗。以上原因造成辅助化疗的顺应性较差，在既往的临床试验中，辅助化疗的顺应性仅为55%~65%。

　　如果放弃辅助化疗仅采用同步放化疗，则可能无法降低鼻咽癌治疗后的远处转移率，因为同步放化疗的理论依据在于通过化疗药物使肿瘤细胞增殖周期同步化、干扰肿瘤细胞亚致死性损伤后的DNA修复，化疗药物与放疗同时使用可发挥协同增效作用，同步化疗的作用理论上多表现为提高局控率，因为3个周期的单药化疗对亚临床转移灶的杀灭作用非常有限。

　　鉴于上述结果，研究者考虑以诱导化疗联合同步放化疗替代目前同步放化疗联合辅助化疗的方案。

　　诱导化疗的优点在于：①没有放疗造成的血管闭塞和纤维化，肿瘤血供良好，有利于化疗药物在局部病灶的分布及发挥作用；②放疗前患者的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性；③可在短期内减轻肿瘤负荷并缓解由于肿瘤引起的各种临床症状，一方面增加了肿瘤对随后放疗的敏感性，同时也增强了患者对疾病治愈的信心；④尽早杀灭全身的亚临床转移病灶；⑤肿瘤退缩可使随后的放疗计划设计和剂量计算简单化。

　　目前有4 项Ⅱ期临床试验和1 项回顾性研究探讨了诱导化疗联合同步放化疗在鼻咽癌中的可行性（见表1）。结果表示，与辅助化疗相比，诱导化疗的顺应性非常好（接近100％），同期化疗的完成情况也明显优于既往研究。目前，中国香港已开展了一项多中心Ⅲ期临床试验，对比诱导化疗联合同步放化疗与同步放化疗联合辅助化疗治疗鼻咽癌的远期疗效和可行性。

　　上述研究均是使用常规放疗技术结合化疗得到的结果，同步放化疗的作用已获肯定，诱导化疗结合同步放化疗的研究正在开展，期望获得阳性结果。辅助化疗由于顺应性差且作用不明显，该治疗模式可能逐渐被舍弃。在目前鼻咽癌的放疗中，调强适形放射治疗（IMRT）技术广泛应用并取得理想的效果，下面讨论在使用IMRT技术下化疗的作用。

　　IMRT 时代放化疗策略的制定

　　IMRT 在头颈部肿瘤的治疗中发挥了重要作用，鼻咽周围邻近多种重要的正常组织，鼻咽癌肿瘤形状十分不规则，IMRT在靶区和正常组织间形成3D 适形的等剂量分布，肿瘤靶区得到足量照射，周围正常组织得到有效的保护，该技术十分适合鼻咽癌的放射治疗。

　　多项临床研究显示，IMRT治疗鼻咽癌不但提高了患者局控率（可达90％以上）和OS率，还改善了治疗相关毒副反应。目前美国，新加坡，中国香港、中国台湾与内地的许多肿瘤中心已将IMRT作为鼻咽癌的标准放疗技术。然而，研究显示，采用IMRT联合化疗综合治疗后，患者的远处转移率仍高达21%～34%。本中心的研究也证实，鼻咽癌患者使用IMRT，远处转移是治疗失败的主要原因。

　　既往化疗模式的探讨均是基于常规放疗为主的情况，化疗如何与IMRT结合尚不明确。由于存在较高的远处转移率，采用IMRT技术并不能显著改善患者OS。因此，IMRT 与化疗结合的重点应在于降低转移率，计划性放疗与化疗相结合的综合治疗是目前解决问题的可行途径。Zhao等对60例Ⅲ期~Ⅳa期鼻咽癌患者进行单纯IMRT，3年局控率达96%。在局控率如此满意的情况下，是否还需要进行同期化疗？毕竟，从理论上说，同期化疗的主要作用就是提高局控率。

　　我们回顾性研究了370例接受IMRT治疗的ⅡB~ⅣB 期初诊鼻咽癌患者，3年OS率为89%，其中90%的患者接受了诱导化疗，仅13%的患者接受了同步化疗。分析发现，同步化疗不但未改善OS，急性治疗反应的发生率反而增加了30%~50%。研究认为，采用IMRT后，诱导化疗可能比同步化疗更有效、合理且副反应小。

　　我院与新加坡国立大学癌症学院合作的研究则显示，对ⅡB 期鼻咽癌采用单纯IMRT即可获得很好的疗效，诱导化疗及同步化疗均未见提高疗效。

　　综上所述，IMRT时代放化疗综合治疗策略的制定不应照搬以往常规放疗的研究结果，还须进行相关Ⅲ期临床试验探讨。

　　鼻咽癌放化疗面临的新挑战

　　随着人们对鼻咽癌生物学行为的进一步认识，放疗技术的不断发展及放化疗的联合应用，鼻咽癌的疗效已得到明显提高，根据国内几家放疗中心的报告，患者单纯放疗后5 年生存率约70%（见表2）。使用IMRT后的小样本研究也显示5年生存率达83.3%。

　　在鼻咽癌生存率如此高的情况下，进一步降低远处转移率以提高OS 率是我们面临的新挑战。虽然靶向药物在鼻咽癌治疗中日渐活跃，但其对远期生存的影响还需要临床研究的数据，化疗仍是研究的重点方向。

　　一方面，在基础生存率较高的情况下设计Ⅲ期临床试验，需要较大的样本量，必须进行多中心的合作才能实现。虽然国外及中国香港等地进行Ⅲ期临床试验的经验丰富，但总病例数过少，中国内地虽然鼻咽癌病例数多，但进行多中心前瞻性Ⅲ期临床试验的条件仍有待改善。

　　另一方面，如果单纯IMRT可以取得较好的疗效，在此基础上进行化疗则需权衡化疗的真正获益，应尽可能减少化疗带来的急性或慢性副反应。

　　虽然DDP 联合5-FU 是鼻咽癌经典的一线化疗方案，但新药如吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、奥沙利铂等相关的临床试验逐渐增多，这些新药使用方便，副反应相对小，但目前还未见到有关鼻咽癌新药化疗的Ⅲ期临床研究。

　　某些单位已参照相关研究结果，将头颈部鳞癌化疗新药用于鼻咽癌患者，但鼻咽癌在生物学行为、放化疗的敏感性及疗效等方面均有别于其他头颈部鳞癌，化疗方案的真正疗效还应根据鼻咽癌相关的临床试验结果来判断。