Nature：癌症食疗再添依据！常见氨基酸可显著提高化疗效果
2018-07-12 学术经纬 学术经纬
癌症是人类的一大顽疾。为了攻克癌症，科学家们一边在寻找全新的疗法，一边在尝试让现有的抗癌药物变得更有效。
癌症是人类的一大顽疾。为了攻克癌症，科学家们一边在寻找全新的疗法，一边在尝试让现有的抗癌药物变得更有效。
我们知道，白血病是儿童中常见的癌症。这些癌症的治愈率较高，相关的疗法也得到了比较充分的开发。其中，甲氨蝶呤是一种经典的白血病治疗药物。它能抑制四氢叶酸（THF）的合成，让癌细胞无法合成DNA和蛋白质，从而杀死癌细胞。但由于这种药物的“无差别攻击”特性，它也会影响到正常细胞，从而带来巨大的毒性。如果能找到提高这种药物效果的方法，或许我们就能对患者使用更低的剂量，在维持疗效的同时，降低它带来的副作用。
为了寻找到有潜力提高甲氨蝶呤效果的基因，来自麻省理工学院（MIT）的一支科研团队进行了一场基因组层面的深度筛选。利用先进的CRISPR–Cas9技术，他们在对甲氨蝶呤高度敏感的癌细胞中，寻找造成这种敏感性的基因。其中，一条叫做FTCD的基因脱颖而出，吸引了研究人员们的关注。
FTCD基因（绿色）在筛选中脱颖而出
从机理上看，科学家们从未想到这条基因还和癌症治疗有关。FTCD编码了一种组氨酸分解代谢所必需的酶，而组氨酸则是人体所必需的氨基酸之一。这种常见的氨基酸，难道还和癌症治疗有关？
为了回答这个问题，研究人员们进一步在癌细胞中移除了几个参与组氨酸分解代谢的酶，而后续的观察验证了他们的筛选结果——果不其然，一旦组氨酸无法顺利代谢，甲氨蝶呤的效果就大打折扣。而如果突破组氨酸代谢中的限制因素，加速它的分解，甲氨蝶呤的疗效就会增加。在人体相关性研究中，那些组氨酸代谢水平较高的病患，生存率也较高。
原来，组氨酸的代谢会阴差阳错地加速四氢叶酸（THF）的消耗，后者正是抗癌药想要消灭的对象
可是，组氨酸是一种结构简单的氨基酸。它的代谢凭啥能提高抗癌药的效果？在生化途径上做了一系列研究的科学家们发现，原来组氨酸分解的通路上，竟然有四氢叶酸的参与！而FTCD正是调控这一步骤的酶，能将四氢叶酸转化成谷氨酸。
我们来理顺一下其中的关系。抗癌药甲氨蝶呤能抑制四氢叶酸的合成，而FTCD能加速四氢叶酸的代谢。如果把细胞比作是一个人，而四氢叶酸是钱的话，抗癌药能阻挠你去赚钱，FTCD却能加速你的花钱。一进一出，细胞里的四氢叶酸很快就陷入了枯竭。
缺乏了四氢叶酸，癌细胞自然就得到了抑制。也就是说，只要能加速四氢叶酸的代谢，就能提高抗癌药甲氨蝶呤的效果。
那么，有什么办法能加速消耗四氢叶酸呢？方法有，而且很简单——在饮食中添加组氨酸。细胞内的组氨酸水平越高，其代谢就越活跃，而与之挂钩的四氢叶酸代谢也会得到加速。在这一层面，组氨酸就好像是增加了细胞“花钱”的冲动，让它们更快地消耗四氢叶酸。
在小鼠实验中，这一简单的设想，起到了极好的效果。在饮食中添加少量组氨酸后，极大地提高了甲氨蝶呤的疗效。“（研究表明）在癌症疗法中，饮食很重要！”该研究的通讯作者David Sabatini教授说道。
组氨酸饮食配合抗癌药（浅蓝），在第28天（右图）显着缩小了肿瘤的体积
接下来，研究人员们期望能在人体中重复这一结果。组氨酸在常见的肉类食物中都很普遍。如果这些食物能改善抗癌药的效果，减少抗癌药的副作用，无疑将是全世界白血病患者的福音。
原始出处：
Naama Kanarek，et al.Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity.Nature.11 July 2018
作者：学术经纬
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