Nat Commun：AP-1和TGFβ协同介导非经典Hedgehog信号转导通路诱导基底细胞癌的耐药性
2020-10-19 xiaozeng MedSci原创
尽管目前靶向癌基因的癌症疗法已取得长足的进步，但由于肿瘤的异质性等特点限制了单一疗法的疗效。皮肤基底细胞癌（BCC）是美国最常见的癌症之一，由于其反复暴露于紫外线以及高突变负担，以及临床样品方便获取，
尽管目前靶向癌基因的癌症疗法已取得长足的进步，但由于肿瘤的异质性等特点限制了单一疗法的疗效。皮肤基底细胞癌（BCC）是美国最常见的癌症之一，由于其反复暴露于紫外线以及高突变负担，以及临床样品方便获取，BCC成为肿瘤进化和异质性研究的极佳模型。
既往研究显示，BCC的发生是由Hedgehog（Hh）信号通路的过度激活所引起的，因此该其成为靶向疗法的有希望的候选者。然而，使用SMO抑制剂疗法的初始应答率仅有令人失望的40％，且第一年的复发率为20％。
LYPD3/TACSTD2/LY6D标记BCCs患者的nMRTF亚群
研究人员先前发现了一个心肌核蛋白相关转录因子（nMRTF）耐药通路，其可以放大非典型的Gli1活性，但nMRTF细胞状态的特征和驱动因素仍然未知。
AP-1和Smad3诱导RhoGEFs的转录
在该研究中，研究人员通过对患者肿瘤组织的单细胞RNA测序，鉴定了与nMRTF和SMO抑制剂耐药性相关的三个预后表面标志物（LYPD3、TACSTD2和LY6D）。研究发现，nMRTF的细胞状态类似于毛囊基质的传递-放大细胞，在这些细胞中AP-1和TGFβ能够协同驱动nMRTF的激活。JNK/AP-1信号能够通过染色质开放性和Smad3对DNA结合，诱导RhoGEFs的转录，最终促进nMRTF的激活。
重要的是，小分子AP-1抑制剂能够选择性的靶向人基底细胞癌的LYPD3+/TACSTD2+/LY6D+nMRTF通路，为改善该疾病的组合疗法开辟了道路。
原始出处：
Yao, C.D., Haensel, D., Gaddam, S. et al. AP-1 and TGFβ cooperativity drives non-canonical Hedgehog signaling in resistant basal cell carcinoma. Nat Commun 11, 5079 (08 October 2020).
作者：xiaozeng
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