首例：ROS1变异NSCLC对瑞普替尼耐药后检出L2086F突变，获益卡博替尼

瑞普替尼于 2023 年 11 月获批，是一种新型ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗ROS1 G2032R突变活性，而G2032R突变是前几代ROS1 TKI最常见的耐药突变。本文报告了一例患者，该患者患有ROS1重排、L1951R和L2026M突变的晚期NSCLC，接受了多线治疗，最初对瑞普替尼有反应，但后来随着L2086F突变的出现而对靶向治疗耐药。随后对卡博替尼治疗产生反应，卡博替尼是一类单独的ROS1 TKI，在临床前研究中具有抗L2086F活性。

背 景

1%-2% 的NSCLC患者会出现ROS1受体酪氨酸激酶基因的染色体重排。克唑替尼和恩曲替尼是获批的ROS1靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），治疗反应良好且持久。使用ROS1 TKI治疗ROS1重排NSCLC的主要挑战是靶向耐药的出现。瑞普替尼是一种新型ROS1 TKI，可靶向G2032R和其它几种与克唑替尼和恩曲替尼相关的ROS1耐药突变，已于 2023 年 11 月 15 日获得美国食品和药物管理局的批准。

病 例

患者男，48 岁，从不吸烟，出现咳嗽和呼吸急促症状。胸部CT发现左下叶有显著结节，其它叶均有较小的结节。PET-CT发现整个左下叶存在异质性FDG摄取。其它地方没有异常的FDG摄取。脑磁共振成像未发现任何疾病转移证据。患者接受了肺左下叶切除术，结果显示存在 6 cm大小的中度分化腺癌，具有混合乳头状和鳞屑状模式。荧光原位杂交显示ROS1重排。淋巴结均未受累。由于肺部有小结节，推测患者患有IV期疾病，并开始每天两次服用 250 mg克唑替尼。患者药物治疗时间表如图1A所示。

▲图1

（A）治疗时间线及分子检测结果；（B、C）瑞普替尼治疗期间的CT影像；（D、E）卡博替尼治疗期间的CT影像

患者使用克唑替尼后获得了影像学完全缓解。服用克唑替尼 17 个月后，左上叶的一个结节开始增大。在接下来的 16 个月里，患者肺部慢慢出现了新的结节。对右肺进行了楔形切除术以获取组织进行下一代测序（NGS），结果发现存在ROS1 L1951R和L2026M耐药突变。体外研究发现塞瑞替尼对该细胞系存在活性，因此转为每天接受 750 mg塞瑞替尼（超说明书使用，剂量后续减少到 600 mg）。在接下来的四个月里，患者最佳反应是疾病稳定。随后接受了四个周期的卡铂和培美曲塞治疗，然后是培美曲塞维持治疗，患者病情在接下来的六个月里保持稳定。研究人员尝试使用洛拉替尼（每天 75 mg）进行治疗，但没有产生任何反应，并且耐受性较差。

服用洛拉替尼 8 个月后，病情持续进展，患者参加了瑞普替尼的临床试验。患者接受了 160 mg瑞普替尼治疗（服用 14 天，每天服用 2 次），最初对治疗有反应（图1B和C）。服用瑞普替尼 12 个月后，患者左上叶病情出现进展。楔形切除寡进展区域后进行了NGS检测，发现了先前未检测到的G2032R耐药突变，没有其它变化。患者其余病灶在服用瑞普替尼后保持稳定 24 个月，随后右上叶出现另一个增大的结节。对该寡进展区域进行了立体定向放疗。服用瑞普替尼共 36 个月后，出现多灶性疾病进展。对右上叶进展区域活检组织进行NGS检测，发现新的L2086F突变，没有先前ROS1突变的证据。随后停用瑞普替尼，开始每日服用 40 mg卡博替尼。患者最初难以耐受这种治疗，需要短暂停药和减少剂量，但一个月后成功重新升高至每日 40 mg剂量。在开始治疗三个月后对卡博替尼进行的第一次CT扫描发现部分缓解（图1D和E）。迄今为止，缓解已维持了 7 个月。

讨 论

本文患者接受过多线治疗，患有晚期ROS1重排NSCLC，同时携带L1951R和L2026M耐药突变。最初对瑞普替尼有反应，随后切除了携带G2032R突变的进展区域。据报道，瑞普替尼在G2032R阳性病例中的缓解率为 59%。然而，在注册TRIDENT-1瑞普替尼试验中，43 名病情进展且之前至少接受过一次ROS1 TKI治疗的患者中，有 5 名也出现了这种反应。在这种情况下，G2032R阳性克隆是否在瑞普替尼治疗前出现，然后通过未知的瑞普替尼耐药机制驱动；或者仅存在G2032R突变仍会导致耐药性，这些尚不明确。在本文病例中，在其它部位的组织检测中没有再次发现G2032突变，这表明该克隆已通过手术完全切除。治疗后期出现了L2086F突变克隆，并对卡博替尼治疗有反应。在最近的一项研究中，描述了ROS1重排NSCLC患者对克唑替尼和洛拉替尼的耐药机制，L2086F是检测到的第二常见耐药突变。在体外模型中，L2086F突变不仅赋予了肿瘤对洛拉替尼的耐药性，还赋予了对克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼、他雷替尼和瑞普替尼替尼的耐药性。据报道，一名ROS1重排NSCLC患者在洛拉替尼治疗后检出了L2086F和F2004V突变，对卡博替尼产生了临床反应。据研究人员所知，这是首次报道瑞普替尼治疗后出现L2086F突变。研究人员希望此病例能为ROS1重排NSCLC的TKI治疗提供参考。对于使用瑞普替尼或其它ROS1 TKI后发生L2086F突变的患者，卡博替尼似乎具有一定作用。鉴于L2086F突变可能成为大多数可用ROS1 TKI产生耐药性的潜在机制，因此应优先考虑新药开发。

参考文献：

Weber U, Davies DD, Ross Camidge D. L2086F mutant ROS1-rearranged NSCLC resistant to repotrectinib responds to cabozantinib: a case report. JTO Clin Res Rep 2024;5:100673.https://www.jtocrr.org/article/S2666-3643(24)00043-2/fulltext