Nat Commun：浙江大学余路阳等团队研究构建基于抗氧化聚氨酯支架的人羊膜上皮干细胞贴片心外膜移植治疗心肌梗死

心肌梗死（MI）是全球死亡的主要原因。干细胞疗法被认为是心肌梗死治疗的潜在策略。胚胎干细胞、诱导多能干细胞和心脏干细胞等经典干细胞移植通过补充心肌细胞对心肌梗死有一定的修复作用，但由于细胞存活、分化、功能活性等问题以及生物安全和伦理问题，其临床应用受到阻碍。

2024年10月22日，浙江大学余路阳、高长有、朱旸共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Epicardial transplantation of antioxidant polyurethane scaffold based human amniotic epithelial stem cell patch for myocardial infarction treatment”的研究论文，该研究以具有免疫调节活性、免疫特权和生物安全性的人羊膜上皮干细胞（hAESCs）为材料，构建了多孔抗氧化聚氨酯（PUR）干细胞心脏贴片，该贴片具有良好的hAESCs相容性。

在大鼠中，PUR-hAESC贴片可显著减少心肌梗死后心肌纤维化，促进心肌血管化，从而改善心脏重构和功能。从机制上讲，贴片通过促进理想的免疫反应、旁分泌调节和有限的氧化环境，为心脏修复提供了有益的微环境。研究的发现可能为心肌梗死提供一种潜在的治疗策略。

心肌梗死（MI）是由冠状动脉阻塞后的缺血引起的，是死亡的主要原因，每年影响全球700多万人。在梗死心脏中，广泛的心肌细胞（CM）死亡和血管损伤导致促炎介质的释放，包括活性氧（ROS）和促炎细胞因子。梗死区和附近组织的强烈炎症反应会延迟修复，加重心肌损伤，导致纤维化，这与心肌梗死后不良组织重塑和随之而来的心力衰竭有关。然而，研究表明，在心脏修复过程中广泛抑制炎症并不能改善心脏伤口愈合。糖皮质激素和非甾体抗炎药与心肌梗死患者的复发性心肌梗死和较高死亡率有关。迄今为止，由于心肌梗死患者不可逆死亡，尚无批准的治疗方法可以减少梗死面积。

近年来，基于干细胞的疗法作为梗死后心脏修复的一种有前景的策略引起了人们的关注。为了补充CM，以胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和心脏干细胞（CSCs）为代表的几种类型的干细胞已被引入梗死心脏，以帮助减少临床前和临床试验中的缺血性损伤。尽管这种策略取得了一定的效果，但移植的细胞表现出不同程度的分化，整合率和存活率低，以及修复心脏的电生理和机械功能异常，这可能会增加心律失常的风险。所有这些问题，结合肿瘤发生、免疫排斥、基因突变和伦理问题，限制了临床应用。最近，实验和临床证据证明，成体干细胞在内在心脏修复过程中的主要作用是调节免疫系统，特别是维持中度急性炎症激活以促进伤口愈合，而不是直接替代功能失调的心肌。因此，开发适合调节心肌梗死病理微环境的干细胞治疗方案将为心肌梗死治疗提供更有效的干预策略。

PUR-hAESC细胞贴片治疗心肌梗死的示意图（图源自Nature Communications ）

人羊膜上皮干细胞（hAESC）是一种来源于胎膜的人胎盘干细胞，根据其在其他研究和我们之前的研究中所证明的特性，它成为了一种有前景的候选者。与间充质干细胞（MSCs）相似，hAESCs具有强大的旁分泌作用和免疫调节的优点。许多胎盘细胞类型，包括hAESCs，由于缺乏人类白细胞抗原（HLA）II类分子和非经典HLA I类分子的高表达而表现出免疫特权。作为胎盘来源的细胞，hAESCs具有许多额外的优势，例如供应充足、没有伦理问题，也没有额外的侵入性手术。作为新生细胞，与人类成体干细胞相比，hAESCs没有与年龄或环境相关的DNA损伤。最重要的是，hAESC是一种安全的干细胞，在基因上是稳定的，在移植到志愿者和患者体内时不会形成肿瘤。与iPSCs和ESCs相比，hAESCs的非致瘤性和缺乏伦理问题也是两大优势。更重要的是，许多研究表明hAESCs具有多种免疫调节活性。hAESCs可以分泌具有抗纤维化、促血管生成和免疫调节特性的有益旁分泌因子，如基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（AGN）、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），这些因子可以改变周围细胞和微环境。特别是对hAESC进行了系统的安全性评估，并根据之前的研究，在无血清系统中开发了当前良好生产规范（cGMP）级的hAESC细胞治疗产品。综上所述，这些特性使hAESCs对心肌梗死的细胞治疗具有吸引力。

阻碍细胞治疗中细胞递送有效性的主要障碍是局部病理微环境下极低的细胞保留率和存活率。最近，生物材料已被应用于心肌梗死治疗，有望解决细胞移植的这些局限性。多年来一直在研究ROS反应性聚氨酯心脏贴片，证明该贴片具有柔韧性、弹性，并且与细胞活力相容。此外，ROS反应性聚合物可以“智能地”消耗过量的ROS，被认为是移植细胞的理想载体。研究开发了一种多孔抗氧化聚氨酯（PUR）支架作为hAESCs的载体，以构建PUR-hAESC心脏贴片。为了改善细胞滞留，之前的抗氧化聚氨酯（PFTU）被精氨酸甘氨酸天冬氨酸粘附肽（RGD）修饰，RGD存在于纤维连接蛋白中，在细胞附着和扩散中起作用。在此策略中，PUR-hAESC贴片为hAESCs的存活提供了独特的优势，并通过调节心肌梗死的微环境显著改善了心肌梗死。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53531-8