BMC Gastroenterol：长期使用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦对乙肝患者肾脏和骨骼的副作用

世界上最常见的慢性病毒感染是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的。因此，乙型肝炎病毒被认为是一种主要的全球公共卫生威胁，目前是全世界第十大死亡原因。根据2019年对乙型肝炎的权威审查，全球有超过2.57亿人患有慢性乙型肝炎，超过88.7万人因乙型肝炎病毒感染而死亡。因此，管理和治疗慢性乙型肝炎具有重要意义。

目前，有两类抗病毒药物被批准用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染:干扰素α和核苷类似物。它们通过持续抑制HBV复制和肝脏炎症发挥作用。在核苷类似物中，恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是最广泛使用的一线治疗药物。然而，尽管核苷类似物已被证明是安全且耐受性良好的，但一些患者在长期使用口服抗病毒药物后会出现累积毒性，特别是骨骼和肾脏损伤。这些观察结果与核苷类似物受到肾脏代谢的影响是一致的，主要是在近端肾小管中，这可能导致估计的肾小球滤过率(eGFR)降低。近端肾小管磷酸盐重吸收减少也可导致骨病，主要结果是低尿酸血症。另外，低磷血症可导致骨矿化缺陷、骨软化和骨折。考虑到TAF具有较高的血浆稳定性，对肾脏和骨骼的损害可能不同。

为了达到抗感染活性，长期甚至终身使用核苷类似物治疗是必要的。因此，在这项研究中，我们比较了长期使用核苷类似物对肾功能和骨组织的副作用。先前的研究和荟萃分析已经确定了ETV、TDF和TAF的副作用。在一项比较所有三种核苷类似物的研究中，结果没有统计学意义。此外，许多发表的研究只比较了其中的两种药物，关于这三种药物各自的副作用的结论是不一致的。有研究发现TDF的副作用大于TAF (P = 0.014) ， Iida-Ueno等报道TDF的副作用大于ETV (P = 0.003)。同时，Seto等人证明，与TAF相比，TDF与更多涉及骨组织的副作用相关(P < 0.001)。相反，其他研究表明，TDF、ETV和TAF之间的两两比较没有统计学上的显著差异。

网络元分析可以总结数据，使样本量更充分，也可以结合直接比较和间接比较得出总体结论。因此，可以更准确地比较副作用的差异。因此，我们进行了一项网络荟萃分析，以检验长期服用ETV、TAF和TDF对骨骼和肾脏的安全性。

方法：研究了恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦(TDF)和富马酸替诺福韦(TAF)治疗慢性乙型肝炎患者的疗效。比较三种药物的副作用。报告了每个结果的标准化平均差(SMD)、95%置信区间(95% ci)和累积排序曲线下曲面(SUCRA)。根据给药时间进一步进行亚组分析。

文献检索和选择概述

研究特点概述

几何网络元分析。蓝色节点的大小与使用该药物的患者数量成正比，而黑线的宽度与比较两种药物的研究数量成正比。图a-d分别代表eGFR、骨密度、肌酐和血磷的研究

偏倚风险总结。绿色表示风险低，黄色表示风险不明确，红色表示风险高

结果：ETV和TAF对肾小球滤过率(eGFR)的影响小于TDF (SMD = -3.60 (95%CI: -1.94 ~ -5.26)和SMD = -4.27 (95%CI: -2.62 ~ -5.93)。ETV对肌酐升高的影响也小于TAF和TDF (SMD = -0.55 (95%CI: -0.09 ~ -1.01)和SMD = -0.61 (95%CI: -0.15 ~ -1.06)。TAF对骨密度(BMD)的影响小于TDF (SMD = -0.02 (95%CI: -0.01 ~ -0.02))。三种药物改变相关指标的概率模式相似:eGFR (TDF (100.0%) > ETV (41.2%) > TAF(8.8%))、肌酐(TDF (94.7%) > TAF (54.7%) > ETV(0.6%))、BMD (TDF (79.7%) > ETV (50.6%) > TAF(19.6%))、血磷(TDF (90.6%) > TAF (49.8%) > ETV(9.7%))。治疗6个月和24个月后，ETV和TDF在肾功能和骨组织方面的差异无统计学意义。然而，与12个月相比，在60个月时观察到TDF比ETV对肾功能的不良影响更大。TDF在36个月时比12个月时对骨组织的不良影响更大。

结论：长期服用TDF对慢性乙型肝炎患者肾功能和骨组织的不良影响均大于TAF和ETV。TAF对肌酐升高的影响大于ETV。ETV和TDF的副作用差异与治疗时间无关。

原始出处：

Liu Z,  Zhao Z,  Ma X,Renal and bone side effects of long-term use of entecavir, tenofovir disoproxil fumarate, and tenofovir alafenamide fumarate in patients with Hepatitis B: a network meta-analysis.BMC Gastroenterol 2023 Nov 10;23(1)