内科医生应知应会：如何应对他汀的不良反应？
2018-03-06 郭艺芳 郭艺芳心前沿
他汀常见的不良反应主要包括4类，即肝脏、肌肉、肾脏与糖代谢不良反应。在临床工作中，只要严格掌握适应证，注意识别可能发生不良反应的潜在人群并采取相应的应对策略，可以最大程度的降低他汀治疗相关不良反应的风险，充分发挥其治疗作用。
他汀常见的不良反应主要包括4类，即肝脏、肌肉、肾脏与糖代谢不良反应。在临床工作中，只要严格掌握适应证，注意识别可能发生不良反应的潜在人群并采取相应的应对策略，可以最大程度的降低他汀治疗相关不良反应的风险，充分发挥其治疗作用。
1. 肝脏不良反应
服用他汀治疗过程中少数患者可能会出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或（和）天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。在大型临床试验中，其发生率约为1％~3％。多数患者仅表现为轻度升高，不超过正常上限（ULN）的3倍。少数情况下肝脏转氨酶可严重升高。这种不良反应属于他汀类药物的类效应，各种他汀均可能发生。一般认为，单纯性肝脏转氨酶轻度升高不是肝脏损害的特异性指标，但若同时出现乳酸脱氢酶或胆红素升高甚至凝血机制异常，则提示肝脏发生器质性损害。
虽然美国认为他汀治疗过程中无需常规监测肝脏功能，但基于我国具体情况，仍建议在接受他汀治疗前以及他汀治疗4~8周后检查肝脏转氨酶。若无异常，以后每6~12个月复查一次即可。肝脏转氨酶轻度升高（不超过3倍ULN）不是应用他汀的禁忌证。治疗过程中发生转氨酶轻度升高也不是停药指征。若患者出现食欲下降、乏力等消化道症状甚至黄疸，需要及时进行肝功能检查，了解是否由他汀相关的肝损害所致。他汀所致肝损害呈剂量相关性，随着用药剂量的增大，发生肝脏不良反应的风险相应增加。因此，若无明确适应证，不宜常规应用大剂量高强度他汀治疗。
他汀治疗过程中若出现肝酶轻度升高，且患者无相关临床表现以及肝脏损害的其他证据，无需减量或停药，建议每4~8周重复检测肝功能。半数以上的患者无需特殊处理其肝酶可以逐渐恢复正常。若肝酶呈现进行性增高且超过3倍ULN，或出现肝脏损害的其他临床症状且无其它原因可解释，则应考虑减小他汀用药剂量甚至停药，必要时予以保肝药物治疗。
2. 肌肉不良反应
他汀类药物的肌肉损害是临床上值得关注的一类不良反应。根据其严重程度，可分为以下类型：1）肌痛：表现为骨骼肌酸胀、疼痛或压痛，但肌酸激酶（CK）正常；2）肌炎：有肌肉症状并伴CK升高；3）横纹肌溶解：有肌肉症状并伴CK严重升高（超过10倍ULN）和血肌酐升高。临床上，他汀相关的肌肉不良反应发生率较低，但由于极少数情况下可能导致严重后果（横纹肌溶解），故需要加强防范。
他汀所致肌肉不良反应的易患因素主要包括以下情况：1）高龄，特别是女性；2）体型瘦弱；3）同时患有多种疾病（特别是肾功能不全）；4）合并应用多种药物；5）感染、创伤、围手术期或剧烈运动后；6）合并应用可能影响他汀代谢的药物或酗酒；7）应用大剂量高强度他汀；8）特殊人群：甲状腺功能减退、既往曾有肌病史等。对于这些患者，需更为严格掌握适应证并加强监测，同时尽量避免应用大剂量他汀治疗。
根据“他汀类药物安全性评价专家共识”的建议，可根据以下原则防范与处理他汀治疗相关性肌肉不良反应：1）若患者主诉有肌肉症状，应及时检测CK并与治疗前CK水平相比较。由于甲状腺功能减退者易发生肌病，对于有肌肉症状者还应检测甲状腺功能；2）若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如剧烈运动和重体力劳动；3）患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3~10倍ULN)，应加强随访并每周检测CK水平，直至排除了药物作用或症状恶化(应及时停药)。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗；4）一旦患者发生横纹肌溶解，应立即停药并住院进行水化治疗。
为患者处方他汀后，需向其交代相关注意事项，特别要告知若出现肌肉酸胀疼痛或乏力等不适症状时及时就诊，以免发生严重肌损害。用药过程中若出现褐色尿，亦应立即到医院检查。3
3. 对糖代谢的不良影响
现有研究显示，长期应用他汀类药物治疗可能会增加新发糖尿病风险。基于大型临床究资料，他汀治疗组患者新发糖尿病风险较安慰剂治疗组患者增高9％。应用大剂量他汀治疗时对糖代谢的影响进一步增加。这种不良反应是他汀类药物的类效应，与应用何种他汀无直接关系。需要指出的是，对于确诊ASCVD的患者以及具有多种心血管病危险因素者，应用他汀治疗的获益是肯定的，其降低心血管事件发生率、改善远期预后的有益作用远超过因增加糖代谢异常所致的不利影响，因而不应因为过度担忧这一不良反应而影响他汀类药物的合理应用。在临床上，无论是糖尿病高危人群还是已经确诊糖尿病的患者，只要具备他汀治疗的适应证就一定要积极应用。对于这些患者，更应加强生活方式干预，特别是要嘱患者加强饮食控制与合理运动并控制体重，以降低新发糖尿病风险。若他汀治疗过程中出现血糖增高，可对其进行相应的非药物或药物治疗。
4. 肾脏损害
虽然有报道显示他汀治疗可能导致肾脏损害，但在大型随机化临床试验中并未发现此现象，故临床上无需特别关注此类不良反应。并且有资料显示，慢性肾病患者应用他汀治疗可能会延缓肾脏病变的恶化并对心血管预后产生有益的影响。一般认为，慢性肾病患者可以安全的接受他汀治疗，因而不是他汀治疗的禁忌证，治疗过程中也无需常规监测血肌酐或尿蛋白等肾功能参数。
5. 不耐受他汀治疗者的处理方法
在临床上，少数患者经过常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达到目标值以下，也有部分患者完全不能耐受他汀治疗。对于这些患者不应放弃治疗，应尝试各种可行的措施追求低密度脂蛋白胆固醇的达标。由于在各类降脂药物中，他汀具有最为充分的临床研究证据，应着力保证此类药物的应用。
以下措施可供选择：
1）更换另一种药代动力学特征不同的他汀类药物。研究显示，若患者不能耐受某种他汀治疗，更换另一种代谢途径不同或药代动力学特征不同的他汀，约50％的患者可以良好的耐受。因此，不能因为患者不能耐受一种他汀就完全放弃他汀治疗；
2）减少他汀类药物剂量或改为隔日一次用药。他汀类药物的不良反应呈剂量依赖性，不能耐受较大剂量他汀的患者，通过减少用药剂量或改为隔日一次用药，可以使很多患者耐受治疗；
3）换用其他种类药物（如依折麦布）替代。若经过反复尝试，患者确实不能耐受他汀，可考虑用其他种类的降脂药物替代，如胆固醇吸收抑制剂、贝特类、烟酸类等；
4）进一步强化生活方式治疗。生活方式干预是治疗血脂异常的重要而有效的措施，对于不能耐受他汀治疗的患者更应强化生活方式干预，以降低对于药物治疗的需求；
5）若患者需要使用但不能耐受大剂量他汀类药物治疗，可考虑联合用药治疗。由于他汀与贝特类药物联合应用时发生不良反应的风险也会进一步增高，因此对于需要联合用药者建议首选中小剂量他汀类药物联合依折麦布。后一种联合方案可以显着改善降胆固醇效果，但不会显着增加不良反应风险。
作者：郭艺芳
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