Blood：Bcl-2成员表达变化揭示了CLL维奈托克耐药机制
2020-07-04 QQY MedSci原创
依鲁替尼和维奈托克治疗时，Bcl-2家族成员的表达会发生变化；依鲁替尼治疗后复发时，Bcl-2家族成员的表达又会恢复。在CLL维奈托克耐药发生过程中，相比Mcl-1，Bcl-XL发挥更重要的作用。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞在淋巴结(LN)和外周血(PB)之间循环，Bcl-2家族成员在这些间室之间表现出明显的摇摆。具体而言，Bcl-XL和Mcl-1，不是Bcl-2抑制剂维奈托克的靶点，在LN中表达增加。鉴于依鲁替尼会促进CLL细胞脱离LN，研究人员推测依鲁替尼可能在使CLL细胞脱离LN后，又影响其Bcl-XL和Mcl-1的表达，进而使CLL细胞对维奈托克敏感。因此，研究人员研究了Bcl-2家族成员在接受依鲁替尼或维奈托克治疗的患者中的表达，并在维奈托克耐药的体外模型中解析Bcl-2家族成员的功能相互作用。
在PB中，刚从LN迁移出来的细胞的Bcl-XL和Mcl-1的表达水平高于迁移会LN的细胞。依鲁替尼治疗时，这种区别消失，而且特别的是，在依鲁替尼治疗后复发的患者中，这种区别再次出现。
但维奈托克治疗时，Bcl-2家族成员较早就出现增高，说明这两种药物的作用机制不同。在对维奈托克完全耐药（由CD40介导的Bcl-XL、Mcl-1和Bfl-1诱导导致的）的CLL细胞中，使用BH3模拟物进行了谱分析。几种BH3模拟物的双重或三重组合在恢复对CLL细胞的杀伤作用上具有高度协同作用。
最后，研究人员证实促凋亡蛋白Bim与抗凋亡Bcl-2成员以一定顺序的方式相互作用：Bcl-2>Bcl-XL>Mcl-1>Bfl-1。
综上，本研究表明Bcl-XL在维奈托克耐药中的作用比Mcl-1更重要，为依鲁替尼和维奈托克之间潜在的协同作用提供了生物学依据。
原始出处：
Marco Vincent Haselager，et al. Changes in Bcl-2 members in response to ibrutinib or venetoclax uncover functional hierarchy in determining resistance to venetoclax in CLL. Blood. June 30， 2020.
作者：QQY
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在此留言
#耐药机制#
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学习了，谢谢分享
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机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
51
有点意思
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