好文推荐 | 膳食炎症指数与罹患癫痫风险的关系研究——基于NHANES调查数据的横断面分析

摘要

目的 采用膳食炎症指数（DII）评估膳食炎症与罹患癫痫（EP）风险的相关性，为癫痫的防治工作提供饮食方面的科学依据。方法 采用2013年1月—2020年3月美国国家健康与营养检查调查（NHANES）收集的20岁及以上成年人数据。运用多元逻辑回归模型，分析DII与罹患癫痫风险的相关性，使用受限三次样条回归（RCS）进行线性试验，探索评分值与风险之间是否存在定量关系。通过亚组及交互作用分析，评估不同亚组之间DII和EP相关的稳定性。结果 研究纳入15 565例受访者，其中131例诊断为癫痫，在多元逻辑回归完全调整模型中，DII作为连续变量与罹患癫痫风险之间呈正相关（OR=1.12， 95%CI 1.02~1.24；P=0.021）；进行DII三分位后，在完全调整模型中，高促炎组的罹患癫痫风险高于低促炎组（OR=1.63，95%CI 1.02~2.6；P=0.039）。在RCS线性试验中，DII与罹患癫痫风险之间呈正相关（非线性：P=0.342）。在分层分析中，两者之间关系保持稳定，各亚组间未发现显著的交互作用。结论 美国成人DII与罹患癫痫风险呈正相关，DII每增加一个单位，癫痫发生风险增加12%。

癫痫（epilepsyepilepsy，EP）是第二大神经系统疾病，全球约有5 100万活动性癫痫患者，每年约新增490万人，疾病负担重。癫痫的发生机制复杂，至今尚未完全阐明。临床和实验证据证明，大脑内的炎症过程可能是癫痫发生中共同且关键的机制。神经炎症与癫痫的关系是双向的，其既是癫痫发生的原因，也是癫痫发作引起的异常免疫状态的结果。同时，由于炎症受多渠道综合调节，任何促进炎症的外部因素都可能诱发、维持或加剧神经炎症。

近几年，具有促炎或抗炎潜力的食物和营养物质对神经精神疾病和其他慢性疾病的辅助治疗作用受到了癫痫学界的关注，而生酮饮食疗法成功用于癫痫治疗，则是这一领域的典范。生酮饮食通过诱导酮症、降低血糖和神经炎症细胞因子、增加脂肪酸氧化和线粒体呼吸、减少氧化应激和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，对癫痫具有神经保护作用。基于这些发现，从炎症和食物关系的角度对癫痫发生进行探索，有望揭示日常活动与癫痫的内在联系，促进癫痫的长程管理。

一般情况下，以大量食用水果和蔬菜、全谷物和鱼类为特征的饮食模式与较低的全身炎症水平有关；而以大量摄入总脂肪和饱和脂肪、蛋白质和简单碳水化合物为特征的饮食与更高水平的炎症有关。为评价饮食结构与炎症的关系，Shivappa团队开发了一种饮食评分方法：膳食炎症指数（dietary inflammatory index，DII）。该量表将研究对象的各营养素摄入量化并计算得到DII，DII越高，代表摄入食物促炎作用越强，是探讨饮食介导的炎症变化。DII经过不断完善和修订，现已被大量应用于临床研究。利用炎症生物标志物（如IL-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子等）来验证DII的研究已证实了其具有较好的评价效力。基于DII的研究也证实了其分值高与一系列炎症相关疾病有关，包括肥胖、痴呆、癌症、心血管疾病等。

目前尚无DII与癫痫相关性的研究，本研究拟使用美国国家健康和营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）数据库的数据来探索DII与罹患癫痫风险的相关性。

1 资料与方法

1.1  数据来源

本研究是一项横断面观察性研究，使用的数据来自美国国家卫生和NHANES网站。NHANES是一项针对美国人口的多阶段、大型、分层、具有代表性的研究，它提供了关于研究设计、访谈、人口统计等方面的详细信息。该研究由美国国家公共卫生研究伦理委员会审查和批准，并由参与者的法定监护人或近亲属提供书面知情同意书。本研究的检索时间截至2024年3月20日，NHANES访问链接：https：//www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm。本研究的纳入标准：2013年1月—2020年3月NHANES数据库包含的受访者；排除标准：（1）20岁以下；（2）孕妇；（3）DII数据缺失；（4）协变量数据缺失。

1.2  癫痫的诊断

癫痫相关的信息通过研究者和受试者之间的面对面交流来收集。参与者被要求报告过去30 d内开出的所有药物，并描述使用该药物的具体原因。本研究根据参与者是否服用一种或多种治疗“癫痫和反复癫痫发作”的药物（国际疾病分类为G40）对他们进行划分，将服用药物的患者定义为癫痫患者。

1.3  DII的计算

DII是通过评估饮食和促炎因子（IL-1 β、IL-4、IL-6、TNF-α和CRP）和抗炎因子（IL-10）之间的关系而建立的炎症潜能指标。DII涉及45种食物或营养成分， NHANES数据库为受试者提供了2个24 h饮食回忆概况，其中28个参数可用于计算DII评分。计算DII的步骤如下：首先计算单个膳食成分的暴露Z分数，Z分数=（个体膳食成分日均摄入量-全球膳食成分摄入量平均值）/全球膳食成分摄入量标准差；第二步将暴露Z分数中心化处理，使其均匀分布，取值范围为-1~+1，以0为中心，将得到的暴露Z分数转换为百分位数值n；第三步计算单个膳食成分的DII=nxb（每个食物成分的相应炎症评分）；最后对所有膳食成分DII进行求和，获得个体的总体DII，总体DII=n₁xb₁+n₂xb₂.......n₂₈xb₂₈。

1.4  协变量评估

本文的协变量选择基于以往文献及基线差异有统计学意义，对多种可能的协变量进行评估，包括年龄、性别、种族、婚姻状况、家庭收入（PIR）、受教育程度、体重指数（BMI）、吸烟状况、膳食补充剂、慢性合并症等。婚姻状况分为独居和与伴侣同居。教育水平根据9年和12年的界限分为3组。种族分为墨西哥裔美国人、非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人或其他种族。根据美国政府的一份报告，PIR以1.3和3.5为分界值，将家庭收入分为低、中、高3个等级。根据吸烟问卷，少于100支被认为是非吸烟者，超过100支被认为吸烟者。慢性合并症（共患病）也是从问卷中得出，问卷中提到医生是否告知患有这种疾病，本研究选取了此次参与调查者合并慢性疾病较常见的4种，当参与者患有高血压、糖尿病、脑卒中、冠心病其中任意一种，则被认为患有慢性合并症。BMI是用体重除以身高的平方来计算的，以25 kg/m²为界限分为2组。参与者的膳食补充剂使用情况也通过调查问卷中关于他们在过去一个月是否服用膳食补充剂而获得。

1.5  统计分析

在本研究中，使用Kolmogorov-Smirnov检验来区分连续变量是否为正态分布。用（x±s）表示正态分布变量，用中位数（四分位数间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示偏态变量。分类变量用百分比表示。正态分布采用单因素方差分析，偏态分布采用Kruskal-Wallis检验，分类变量采用卡方检验。

根据DII三分位（以33.3%和66.7%为界限）将参与者分为3组：低促炎组（<0.05；n=5 188）、中间组（0.05~<1.99；n=5 188）、高促炎组（≥1.99；n=5 189），最低的三分位数作为参考。使用Logistic回归计算了比值比（OR）和95%置信区间（95%CI）来评估DII与罹患癫痫风险之间的关联。使用DII作为连续变量和分类变量分别进行了Logistic回归分析。模型1对社会人口特征进行了矫正，包括年龄、性别、种族、教育水平、婚姻状况、家庭收入。模型2矫正了所有社会人口学特征和BMI、吸烟状况、膳食补充剂。模型3在模型2的基础上矫正了慢性合并症（高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病）。

本研究采用限制性三次样条（RCS）检验来确定DII与罹患癫痫风险之间是否存在定量关系。根据模型3中包含的所有协变量，采用DII水平分布的4个节点（第5、35、65、95百分位）建立平滑曲线拟合图。

采用Logistic回归模型根据年龄、性别、种族、受教育程度、婚姻状况、家庭收入、吸烟状况、BMI、膳食补充剂、慢性合并症进行交互和亚组分析。由于本研究的样本量完全依赖于NHANES数据库，因此没有提前进行统计性能估计。

本研究采用R开源软件4.3.3版本和Free Statistics软件1.9版本进行统计分析。本文对所有参与者进行了描述性研究，双尾检验的P值小于0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1  研究人群

研究使用了2013年1月—2020年3月的数据，在所提供的初步数据中，35 706例参与了调查，其中14 986例小于20岁者被排除在外。在20 720例成人中，排除怀孕者222例，DII缺失者2 929例，排除其他协变量缺失者2 004例，在15 565例数据完整的受试者中，有131例确认患有癫痫。具体的排除和纳入过程见图1。

2.2  人口学特征

该研究共纳入15 565例具有完整DII和癫痫相关数据的患者，其中131例明确患有癫痫（0.8%）。参与者的平均年龄为（49.8±17.3）岁，女性7 993例（51.4%），其中大多数是非西班牙裔白人（6 112例，39.3%），57.9%的人受教育程度超过12年。在基线时，DII较高的患者可能从未服用膳食补充剂、目前仍在抽烟、BMI较高、合并慢性疾病、患有癫痫（见表1）。

2.3  DII与罹患癫痫风险的关系

DII与罹患癫痫风险的多因素Logistic比例风险回归分析结果如表2所示。在未调整模型中，当DII作为连续变量进行分析时，DII与癫痫风险之间存在显著的独立正相关（OR=1.11，95%CI 1.06~1.28；P=0.001）；随着DII三分位数的增加，癫痫的风险增加，高促炎组的OR值高于低促炎组（OR=1.94，95％CI 1.25~3.03）。在模型1中调整了人口统计学特征变量（性别、年龄、种族、受教育程度、婚姻、家庭收入）后，作为连续变量时DII与癫痫风险之间的正相关没有改变（OR=1.12，95%CI 1.01~1.23；P=0.024），差异仍有统计学意义；随着DII三分位数的增加，罹患癫痫的风险增加，高促炎组的OR值高于低促炎组（OR=1.62，95％CI 1.07~2.57）。在模型2中，在调整了人口统计学特征和吸烟、BMI、膳食补充剂后，连续变量DII与罹患癫痫风险之间仍保持正相关（OR=1.13， 95%CI 1.02~1.25；P=0.015）；随着DII三分位数的增加，癫痫风险增加，高促炎组的OR值高于低促炎组（OR=1.68，95％CI 1.05~2.67）。模型3在模型2的基础上加入慢性合并症（糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中）对协变量进行综合调整，调整后的结果显示，连续变量DII与罹患癫痫风险之间的正相关关系保持稳定（OR=1.12，95%CI 1.02~1.24；P=0.021）；随着DII三分位数的增加，癫痫风险增加，高促炎组的OR值高于低促炎组（OR=1.63，95％CI 1.02~2.6）。DII三分组的中间组与低促炎组相比虽没有显著意义的差异，但中间组的OR值均>1，变化方向与高促炎组一致。DII与罹患癫痫风险之间的RCS关系如图2所示。当考虑所有引起混淆的协变量时，DII与罹患癫痫风险之间呈正相关（非线性：P=0.342）。

2.4  亚组分析

为了确定DII与罹患癫痫风险之间的关系在亚组中是否一致，我们进行了分层和交互作用分析。亚组的设置纳入了表一单因素分析中P值小于0.05，可能造成混杂的变量，并将年龄以40、65为界，分成三分类变量后纳入亚组分析，如图3所示，按性别、年龄、种族、婚姻状况、教育、吸烟状况、家庭收入、BMI、膳食补充剂、慢性合并症进行分层，女性（OR=1.16，95%CI 1.01~1.34），中年（40~64岁）（OR=1.16，95%CI 1.01~1.33）、非西班牙裔白人（OR=1.18，95%CI 1.01~1.37）、与人共同居住（OR=1.16，95%CI 1.00~1.35）、大专及以上文化（OR=1.15，95%CI 1.00~1.32）、家庭收入低（OR=1.22， 95%CI 1.05~1.41），未服用膳食补充剂（OR=1.21， 95%CI 1.02~1.43），超重或肥胖（OR=1.16， 95%CI 1.03~1.30）组中，DII与癫痫发生相关。在墨西哥裔美国人中，DII与癫痫发生风险之间的关系存在不同（OR=0.85，95%CI 0.65~1.11），考虑与分组后样本量过小（n=15）有关。在使用似然比检验测试亚组间的交互作用时，我们发现在所有亚组中均无统计学意义上的交互作用。

3 讨  论

近年来，饮食和癫痫关系的研究是一个热点。生酮饮食一直用于治疗耐药性癫痫，Falsaperla等总结，生酮饮食及其变异型在治疗难治性癫痫后的新生儿（0~23个月）表现出令人满意的疗效和安全性。机制上，Dupuis等发现在大鼠的脂多糖诱导的发热模型中，给予生酮饮食14天的动物比对照组动物表现出较低的促炎细胞因子水平，提示生酮饮食可能通过调节炎症水平发挥治疗作用。除生酮饮食外，Omrani等发现，难治性癫痫患者补充EPA及DHA后癫痫发作减少，TNF-α及IL-6水平降低。而Martin等指出，中链脂肪酸饮食（MCT）可有效治疗癫痫，减少癫痫发作的频率。近期的研究也表明，与对照组相比，癫痫患者的抗炎营养物质或食物，如维生素和水果的摄入量较低，但促炎食物如含糖汽水和脂肪的摄入量却较高。上述证据进一步证实了饮食和炎症可能与癫痫有关。然而，上述研究报道集中于特定的营养物质的摄入量与癫痫间的关系，没有从总体饮食习惯的角度考察其与癫痫的关系，也没有计算受试者的饮食炎症评分，不能体现饮食参与的炎症水平是否与癫痫有关。本研究首次通过评估DII评分，全面计算了个体的炎症水平，调查了癫痫患者与非癫痫受试者饮食炎症水平的差异，发现与非癫痫受试者相比，癫痫患者的DII得分较高。调整了潜在的混杂因素后，DII与罹患癫痫风险依然呈正相关，DII每增加一个单位，罹患癫痫风险增加12%（OR=1.12，95%CI 1.02~1.24；P=0.021），这种关联在亚组分析中保持稳定，没有观察到交互作用。本研究表明，癫痫患者摄入了更多的促炎营养素。

DII的升高促进罹患癫痫风险的机制尚待探索。神经炎症在其中可能起到了连接作用。神经炎症与癫痫的关系在文献中已有报道，由神经炎症引发的癫痫发作可能会促进或加剧神经元过度兴奋并促进进一步的癫痫发作。IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF-α）等以及其他细胞因子因抑制-兴奋平衡失调而与癫痫发作的发生有关。神经炎症由中枢神经系统（central nervous system，CNS）免疫反应启动，这一反应由星形胶质细胞、小胶质细胞、血脑屏障（BBB）的内皮细胞、神经元以及浸润到CNS实质中的外周免疫细胞介导。小胶质细胞、星形胶质细胞有助于神经炎症的调节，从小胶质细胞和星形胶质细胞释放的促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）在调节谷氨酸的释放和改变其突触后摄取中起作用，同时还会减少GABA的信号传递。癫痫发生中的BBB破坏被认为是促炎症反应的结果。由于血脑屏障完整性受损，有利于促炎环境的持续存在，中枢神经系统中有毒物质的激增将进一步激活小胶质细胞和促炎细胞因子的释放，从而导致兴奋性抑制系统失衡和促兴奋性突触失调。神经元兴奋性增加伴随着神经炎症和活性氧的过度产生，在癫痫的病理生理中起着重要作用，是耐药性癫痫的共同病理特征。外周IL-1β的增加也可以引起血脑屏障的破坏，进一步使全身炎症因子能够激活大脑中的炎症。在锂-匹鲁卡品模型中，降低外周IL-1β水平可以延迟癫痫持续状态的发作。

本研究的核心指标DII是根据饮食结构和IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-α、C反应蛋白和IL-10的关系通过计算而得出饮食炎症潜能指标，Wirth等发现DII评分每增加一个单位，白细胞总数增加0.028（1 000/μl），中性粒细胞增加0.024，单核细胞也发生了类似的变化。外周血炎症细胞计数的改变往往伴随着炎症因子水平的显著升高，如补体C3、C反应蛋白、IL-6和TNF-α，本研究认为，上述炎症标志物可能通过穿过血脑屏障，增加神经炎症水平，参与了癫痫的发生。因此，饮食干预有可能减少神经炎症，并对包括癫痫在内的神经系统疾病发挥治疗作用的潜力。

本研究有以下局限性。首先，由于横断面调查本身的局限性，我们无法从结果中推断出因果关系，因此进一步的纵向研究是非常必要的。其次，本研究使用的数据库仅针对美国成人，需要全球更大样本，更多种族的研究证实本研究的结论。另外，膳食炎症指数与癫痫之间可能还有其他潜在的混杂因素，未来需要纳入更多可能的混杂因素来证实本研究的结果。

4 结  语

综上所述，DII作为量化膳食炎症效应的有效工具，提示了促炎饮食可能增加罹患癫痫的风险。对于癫痫患者，我们推荐在合理的膳食结构下，适度增加抗炎饮食，减少促炎饮食的摄入。今后需要更进一步的研究来明确DII在癫痫发病中的确切机制，以及如何通过调控饮食来更好的控制癫痫的发生，为癫痫的全面长期管理提供依据。

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