论文解读 | Khalil A/McFarland C教授团队揭示NNK诱导的转化分子特征

2024-11-07 Genes and Diseases Genes and Diseases

该研究通过CRISPR/Cas9全基因组敲除筛选技术,揭示了NNK诱导肺癌转化过程中潜在的分子靶点和细胞通路,为吸烟相关性肺癌的预防和治疗提供了新的思路。

肺癌已成为全球癌症相关死亡的主要原因,其中吸烟是最主要的环境因素。NNK(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮)是烟草烟雾中的一种强致癌物质,能够引起DNA损伤、激活致癌信号通路,并促进细胞增殖和存活,这些都是癌症发展的标志。尽管已经对NNK的作用机制进行了广泛研究,但直接介导对NNK敏感性并促进其致癌性的分子靶标仍然不明。

美国凯斯西储大学的Athar Khalil/Christopher McFarland教授团队在本刊发表了题为“Exploring the molecular landscape of NNK-induced transformation: A comprehensive genome-wide CRISPR/Cas9 screening”的研究快讯,通过CRISPR/Cas9全基因组敲除筛选技术,揭示了NNK诱导肺癌转化过程中潜在的分子靶点和细胞通路,为吸烟相关性肺癌的预防和治疗提供了新的思路。

1、研究方法

研究人员使用Brunello CRISPR全基因组敲除文库,对人类支气管上皮细胞系BEAS-2B进行基因敲除。将敲除后的细胞暴露于NNK (100 µg/L) 中24小时,并在1周和4周后进行细胞活力检测,以评估NNK对细胞增殖的影响。通过PCR扩增和深度测序,分析sgRNA基因在处理组和对照组中的丰度变化。使用MAGeCK管道进行生物信息学分析,鉴定与NNK敏感性或抵抗性相关的基因和通路。

2、研究结果

NNK处理显著促进了BEAS-2B细胞的恶性转化,表现为细胞增殖率显著升高(图1B)。在早期时间点(24小时),共有675个基因在NNK处理组中显著富集,而142个基因显著耗竭(图1C)。在晚期时间点(4周),529个基因富集,124个基因耗竭(图1D)。富集的基因主要参与DNA复制、PD-L1介导的癌症调控、细胞衰老、细胞周期阻滞以及P53、FoxO和cGMP-PKG信号通路调控(图1E)。耗竭的基因主要参与Wnt和Hippo信号通路以及脂质代谢(图1F)。在富集的基因中,有13个是已知的肿瘤抑制基因(图1G)。在耗竭的基因中,CYP4A22基因尤其值得关注,它是细胞色素P450家族的一员,在NNK暴露中的作用尚不清楚。

图片

图1 CRISPR/Cas9全基因组干扰筛选在NNK暴露的BEAS-2B细胞中的研究及生物信息学分析。

3、研究结论

该研究揭示了NNK诱导肺癌转化过程中涉及的潜在分子靶点和细胞通路。富集的基因主要参与DNA损伤修复、免疫监视、生长抑制和细胞命运决定,从而降低NNK介导的细胞转化可能性。耗竭的基因主要参与Wnt和Hippo信号通路以及脂质代谢,可能对NNK诱导的转化具有潜在敏感性。对这些已识别的途径和基因的进一步研究将加深我们对NNK诱导转化的分子事件的理解,并可能有助于开发新的干预、预防和个性化治疗NNK和吸烟相关肺癌的策略。

文章来源

免费全文下载链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223004142

引用这篇文章:

Dinh T, Rahm M, Wang Z, McFarland C, Khalil A. Exploring the molecular landscape of NNK-induced transformation: A comprehensive genome-wide CRISPR/Cas9 screening. Genes Dis. 2024;11(4):101131.

作者:Genes and Diseases



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  1. 2024-11-08 ms5000000707039972

    富集的基因主要参与DNA损伤修复、免疫监视、生长抑制和细胞命运决定,从而降低NNK介导的细胞转化可能性。

    0

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