自身免疫性疾病儿童的疫苗接种和各种免疫抑制方案的治疗实用指南

   自身免疫性疾病包括患有全身性和特定于某一器官的自身免疫性疾病，例如消化道（炎性肠病），眼睛（葡萄膜炎），皮肤（牛皮癣）或中枢神经系统（多发性硬化症）。这些儿童接受免疫抑制治疗以控制疾病，其中包括传统的免疫调节药物，如糖皮质激素（GCs），改善疾病的抗风湿药物（DMARDs）和生物制剂。目前，DMARD分为常规药物（csDMARD），生物制剂（bDMARD）和靶向药物（tsDMARD）。

   由于基础疾病和免疫抑制治疗，患有自身免疫性疾病的儿童感染风险增加。一项对接受bDMARDS治疗的幼年特发性关节炎儿童进行每2个月感染风险的评估研究报告称，57%(n=175)的患者发生了感染。上呼吸道感染是最常见的感染之一，大多在门诊接受治疗。

   几项研究报告了接受bDMARDs或csDMARDs治疗的JIA儿童的严重感染率相似。然而，其他研究报告称，接受bDMARDs治疗的儿童感染率最高，特别是抗TNFa(如依那西普和英夫利昔单抗)，或csDMARDs(如MTX)和bDMARDs的联合治疗。上呼吸道感染(包括严重流感)是最常见的感染之一，此外还有水痘。

   由于大多数患者接受的是联合治疗，而不是单一药物，因此设计一项临床研究来评估各种免疫抑制方案对感染风险的影响，并了解感染风险背后的生物学机制，是特别具有挑战性的。

推荐：

接种灭活疫苗

   当诊断出可能需要免疫抑制治疗的疾病时，应该核实儿童的疫苗状态。所有灭活疫苗都可以不受限制地接种，但它们应该在治疗开始前2周接种，以提高免疫原性。在可能的情况下，应验证疫苗特异性的免疫应答，特别是在初次免疫之后，以及接受大剂量免疫抑制和bDMARDs治疗的儿童。

流感疫苗推荐

  建议所有免疫介导性疾病的儿童每年接种季节性流感疫苗，无论是否使用免疫抑制剂治疗，因为流感可能非常严重，并增加继发性细菌感染的风险。第一年，建议9岁以下从未接种过流感疫苗或疫苗接种史不详的患者接种两剂。要核实家庭和其他密切接触者的疫苗接种状况，鼓励他们接种当前季节性流感疫苗。

甲型肝炎疫苗推荐

  应向经常前往流行国家的患有自身免疫性疾病的血清阴性儿童提供甲肝疫苗。注射时间应遵循国家指南。建议通过血清学来控制免疫抑制儿童对甲肝病毒的反应。如果有必要行短期保护，可以在第一剂后1个月进行血清学检查，如果有必要，可以在短时间间隔内给予第二剂。为了长期保护，应在最后一次注射后1个月(第一次注射后6个月)进行血清学检查，如有必要，应给予进一步的疫苗剂量。

乙型肝炎疫苗推荐

   建议患有自身免疫性疾病的儿童接种乙肝疫苗，因为在免疫抑制期间可能会出现严重疾病。所有儿童在确诊后应立即接受血清学筛查。根据国家指南，对于血清阴性(没有抗-HBs抗体)的儿童，乙肝应该接种三剂，大多数国家在0、1和6个月时接种三剂(有些国家11-15岁儿童在0和6个月时接种两剂)。例如需要开始快速免疫抑制的患者，建议使用加速方案(1、7、21天、6-12个月)。如果家庭经常旅行，并且尚未获得对甲型肝炎的天然免疫力，则应选择甲型和乙型肝炎联合疫苗(Twinrix®)，因为已知它比单价乙肝疫苗更具免疫原性。建议在第三次接种(方案0、1和6个月)后1个月，如果方案为0、7、21天和6-12个月，则在第四次接种后验证抗体效价。抗-HBs水平应达到100mIU/ml以上。如有必要，应给予增强剂量。没有关于在没有反应的情况下给予的最大剂量的数据，但通常最多给予6剂。此外，根据最近的一项研究，免疫抑制儿童可以在没有反应的情况下使用Twinrix®(通常在0、1和2个月时使用三剂)

   应定期监测免疫抑制儿童的HBs抗体维持情况。如果抗-HBs降至10IU/l以下，应加强接种乙肝疫苗。

人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗推荐

   根据国家疫苗接种时间进行接种，建议11-26岁患有自身免疫性疾病的年轻人接种HPV疫苗。先前研究的免疫原性结果表明，评估疫苗应答和抗体持续性可能是有用的，尽管该年龄组仍然没有公认的血清保护的临界值。

肺炎球菌（PCV）疫苗推荐

   许多国家仍然推荐接种PCV13和PPV23肺炎球菌疫苗，如美国、加拿大、塞浦路斯、希腊、法国和西班牙。例如，美国免疫实践咨询委员会建议为患有慢性病的儿童接种以下疫苗计划：在2、4、6和12-15个月大时接种四剂PCV13，然后在2至18岁之间每隔5年再接种两剂PPV23。理由是PPV23比PCV13增加了对更多血清型的保护。然而，由于其T细胞依赖的特性，它只能诱导短期免疫和弱于PCV13的免疫反应，PCV13是一种T细胞依赖的抗原。因此，在瑞士只推荐使用PCV13。一般来说，结合肺炎球菌疫苗应该比多糖疫苗更受欢迎，因为结合疫苗能产生更高亲和力的抗体反应，更持久的免疫反应，以及产生记忆B细胞。结合疫苗后的加强疫苗可以扩大记忆B和T细胞群。相反，加强接种普通多糖疫苗可能会耗尽记忆B细胞池，因为缺乏记忆细胞的诱导。一些国家仍然将多糖疫苗列入其建议，这一事实取决于该国流行的肺炎球菌血清型分布。

  根据国家免疫指南，建议所有患有自身免疫性疾病的儿童接种肺炎球菌疫苗。理想情况下，应在免疫抑制治疗开始前进行疫苗接种。如果已经开始免疫抑制治疗，则应在免疫抑制水平最低的时间点接种疫苗。PCV13引发后是否以及何时需要加强疫苗接种仍有待确定。在某些免疫抑制治疗下，免疫原性可能会降低，如果可能的话，应在接种疫苗后1个月进行免疫反应的验证，并定期对仍处于免疫抑制状态的儿童进行验证。

脑膜炎双球菌疫苗推荐

   在几个欧洲国家和美国和加拿大推荐单价（荚膜A组和C组）或四价（MenACWY）脑膜炎球菌结合疫苗，以及针对血清群B（MenB）的疫苗，具体取决于各种流行性全球不同地区的脑膜炎球菌血清群。获得性补体缺乏症患者，如接受单克隆抗体依库丽单抗治疗的患者，以及其他接受免疫抑制治疗的儿童，也有发生脾功能减退的风险，应及时接受脑膜炎球菌免疫。

破伤风-白喉-百日咳脊髓灰质炎疫苗推荐

   根据特有的国家免疫接种指南，建议所有免疫介导的疾病儿童接种破伤风、白喉、百日咳和脊髓灰质炎疫苗。剂量的时间和数量取决于先前接受的剂量的数量和自上次接种疫苗以来的间隔。在年轻人中，初次接种疫苗后，应比健康人更多给予白喉/破伤风疫苗加强剂量，即每10年注射一次。

B型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗推荐

   接种Hib疫苗应按照国家免疫指南进行。根据目前的流行病学，不建议在5岁以后接种Hib疫苗，即使在免疫抑制的患者中也是如此，除了捷克共和国、希腊、美国和加拿大。

其他疫苗：狂犬病、流行性乙型脑炎、伤寒肠外疫苗、蜱传脑炎

   在前往疫区之前，应根据国家免疫指南为特定危险情况接种狂犬病、流行性乙型脑炎或伤寒疫苗。在计划国际旅行之前，应与专家单独讨论这些适应症。

特殊情况

静脉注射免疫球蛋白治疗儿童

   在使用IVIg治疗的情况下，如果疫苗在IVIg之前或之后1-4周(或更长时间)接种，则对减毒活疫苗的免疫应答可能会降低。活疫苗应在IVIg前2周接种，或在IVIg后延迟3-11个月接种，具体取决于剂量。如果在活疫苗接种后14天内使用IVIg进行治疗，则应在IVIg治疗后3-11个月后对疫苗进行验证，并在必要时重新接种疫苗。   

使用B细胞耗竭药物治疗儿童

   在抗CD20单克隆抗体或抗BLyS治疗后的6-9个月内，免疫应答受到严重损害，因为许多产生抗体的浆细胞寿命很短，需要CD20+前体细胞的替代。此外，骨髓中的记忆B细胞数量也减少了，从骨髓返回到外周血的B细胞具有不成熟的表型(CD27−IgD−)或幼稚(CD27−IgD+)，而不是记忆B细胞。新的记忆B细胞的发育似乎被推迟了很多年。然而，永久浆细胞可能不会受到B细胞耗竭药物的影响。因此，建议在使用抗CD20耗竭抗体之前进行一次免疫治疗。对于灭活疫苗，二次免疫可以在这些治疗后6个月进行，但对于减毒活疫苗，只能在12个月后进行。

妊娠期免疫抑制治疗

    当一些免疫抑制药物通过胎盘屏障时，可以在新生儿中发现6-8个月的免疫抑制药物，特别是如果母亲在怀孕末期服用这些药物。这些药物会影响新生儿免疫系统的发育，也会影响对疫苗的反应。

    欧洲免疫联盟建议，如果在妊娠第22周之前停止使用生物制剂，则应按照正常时间为婴儿接种疫苗。然而，如果母亲继续接受免疫抑制治疗超过22周，则应在6个月后接种活减疫苗(包括卡介苗、轮状病毒、口服脊髓灰质炎、MMR和VZV)。也可以测量婴儿血液中的代谢水平。相反，灭活疫苗可以按照正常的时间接种。

   大多数csDMARD、bDMARD和tsDMARD在母乳喂养期间是禁忌症，除了抗疟药、磺胺吡啶、AZT、环胞霉素、他克莫司、秋水仙碱、泼尼松、Ig和抗TNF，因为较少转移至母乳。因此，仅在母乳喂养期间接触免疫抑制药物的儿童可以正常接种疫苗。

原文出处：

Blanchard-Rohner G,Vaccination in Children With Autoimmune Disorders and Treated With Various Immunosuppressive Regimens: A Comprehensive Review and Practical Guide.Front Immunol 2021;12