AJSP：SOX9的表达在预测肝细胞癌预后优于其他干细胞标志物

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的癌症之一。尽管监测方法和新治疗剂的开发有所改进，但肝癌死亡率仍然很高。导致肝癌的肝病的主要病因因因因在不同人群之间有所不同，乙型肝炎病毒（HBV）感染在东亚很常见，而丙型肝炎病毒感染和非酒精性脂肪肝病是西方国家的主要根本原因。

不同患者人群的肝癌管理的主要挑战之一是识别可靠、临床相关且易于使用的生物标志物，这些生物标志物可以预测临床结果，无论其潜在原因如何，并允许患者分层，从而更有效地使用有限的用于移植的供体肝脏和昂贵的靶向治疗等资源。

大多数人类癌症表现出类似干细胞的特性，包括自我更新和无限增殖。癌症干细胞已被证明可以引发肿瘤发生，并有助于癌症复发、转移和化疗耐药性。通过基因表达分析评估的几种干细胞相关标记的表达已被证明与HCC中积极的临床病理学特征和不良的临床预后有关。

尽管这些发现提供了对致癌途径的洞察力，并可能导致更好的靶向治疗选择，但基于测序的基因表达水平评估可能昂贵、耗时，并且无法获得常规临床护理。通过免疫组织化学（IHC）进行更快、更便宜的干细胞标记表达评估，是一种快速、廉价和现成的技术，是临床实践的理想选择。

目前仍不清楚与干细胞特征相关的哪些标志物与临床结果最相关，特别是在西部肝癌患者中，因为大多数研究都是使用HBV感染频率高的亚洲肝癌队列进行的。2023年1月发表在AMERICAN JOURNAL OF SURGICAL PATHOLOGY的研究中，我们对北美HCC患者中大量已建立的干细胞标记物上皮细胞粘附分子（EpCAM）和细胞角蛋白19（K19）以及较少研究的干细胞标记SRY（性别确定区域Y）-box 9（SOX9）IHC的预后关联进行了面对面的比较，以调查哪种干细胞标记表达是临床结果的优越预测因素。

然后，我们利用基因表达分析和来自癌症基因图谱（TCGA）网络的临床数据集来分析EpCAM、K19和SOX9 mRNA表达之间的关联，以及临床结果，以验证IHC作为不同患者群体基因表达分析的代理。

在这项研究中，将阳性SOX9免疫组织化学的预后价值与北美患者大队列（n=216）中更成熟的标志物EpCAM和K19的预后价值进行了比较。癌症基因图谱（n=360）中的独立HCC队列被用来验证我们的发现。最后，确定了与SOX9-high HCC相关的分子特征。

研究结果显示，SOX9的表达，而不是EpCAM或K19，与更糟糕的总生存率和无病生存率（DFS）有关，是我们北美队列中DFS的独立预后因素，其中丙型肝炎感染是最常见的潜在病因。高SOX9 mRNA水平，但没有增加EpCAM mRNA或K19 mRNA的表达，也与更糟糕的DFS有关。

图1：Kaplan-Meier生存分析，分别比较按EpCAM mRNA表达（A，B）、K19 mRNA表达（C、D）和SOX9 mRNA表达（E、F）分层的HCC患者的OS和DFS

并且是癌症基因图集队列中DFS的独立预后因素。这组有根本原因，包括乙型肝炎发病率增加，与我们最初的队列明显不同。高SOX9 mRNA水平与HCC发病机制中重要的分子途径有关。增加SOX9的表达在临床和生物学上与具有各种潜在病因的患者中出现的HCC相关。

综上所述，在这项研究中，我们表明，在2个队列中，SOX9的高蛋白/mRNA表达与HCC结果相关，其预测值超过其他2个HCC干细胞标记（EpCAM，K19）。无论病因如何，SOX9 IHC都可以成为HCC不良临床结果的可靠预测指标。

原文出处

Ruzinova, Marianna B. MD, PhD*; Ma, Changqing MD, PhD*; Brunt, Elizabeth M. MD*; Goss, Charles W. PhD†; Vachharajani, Neeta MBBS‡; Chapman, William C. MD‡; Liu, Ta-Chiang MD, PhD*. SOX9 Expression Is Superior to Other Stem Cell Markers K19 and EpCAM in Predicting Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. The American Journal of Surgical Pathology 47(1):p 1-11, January 2023. | DOI: 10.1097/PAS.0000000000001990