Nature：前纹状体显著网络的拓扑变化：抑郁症早期标志与症状预测的新突破

引言

抑郁症是一种异质性较强的神经精神综合症，常伴随突发性情绪波动，已成为全球主要的致残性疾病之一。尽管神经影像学研究已揭示抑郁症患者的大脑结构和连接存在轻微差异，但这些差异难以提供明确的机制洞见，也未能成为识别抑郁症发病风险的有力标志。近年来，精准功能图谱(precision functional mapping)作为一种新兴技术，基于密集的纵向神经影像数据，展示了大脑网络拓扑及连接在个体之间存在显著差异，并与行为变化紧密相关。然而，精准功能图谱尚未广泛应用于抑郁症的研究中。

9月4日Nature的研究报道“Frontostriatal salience network expansion in individuals in depression”，通过应用精准功能图谱技术，分析了抑郁症患者前纹状体显著网络(frontostriatal salience network)的拓扑变化。结果显示，抑郁症患者的显著网络几乎扩大了一倍，且这种网络扩展主要由网络边界的位移引起，并呈现出三种不同的侵入模式。更重要的是，这种网络扩展在时间上保持稳定，不受情绪状态的影响，且在儿童时期即可检测到，提示其可能是抑郁症风险的稳定标志。此外，研究还发现，前纹状体回路连接的变化与特定症状的波动密切相关，能够预测未来快感缺失(anhedonia)等症状的出现。

通过该研究，抑郁症患者的大脑网络拓扑变化得到了首次大规模验证，前纹状体显著网络的扩展不仅可能作为抑郁症的风险标志，还为未来的情绪状态变化提供了预测依据。这一发现为理解抑郁症的神经机制提供了新的视角，并为神经调节治疗的个性化干预提供了潜在的靶点。

抑郁症（Depression）是全球范围内一种广泛存在的精神疾病，影响着数以亿计的人群。虽然目前已经有相对有效的治疗方法，如药物和心理治疗，但许多患者仍然对现有治疗反应不佳，甚至复发风险极高。尤其是在神经影像学方面，尽管已有研究表明抑郁症患者的大脑结构和功能存在异常，但这些发现通常难以用于预测个体的病程或治疗反应。

为了深入了解抑郁症患者大脑网络拓扑的变化，该研究采用了多回波功能磁共振成像（multi-echo fMRI）技术，以提高数据的信噪比和图像质量。研究通过两大数据集收集数据，分别为Stanford University和Weill Cornell Late-onset Depression数据集。

Stanford University数据集：使用GE SIGNA 3T机器采集的fMRI数据（TR: 1330 ms; TE1: 13.7 ms，TE2: 31.60 ms，TE3: 49.50 ms，TE4: 67.40 ms），每次扫描获取338个影像体积，总共时长为7分30秒。每次扫描前采集反向相位编码的自旋回波EPI图像。T1加权和T2加权解剖图像也在每次扫描结束时获取。

Weill Cornell Late-onset Depression数据集：使用Siemens Magnetom Prisma 3T机器采集的fMRI数据，采集时长为10分钟38秒（TR: 1300 ms; TE1: 12.60 ms，TE2: 29.51 ms，TE3: 46.42 ms，TE4: 63.33 ms）。

显著网络拓展

研究发现，抑郁症患者的显著网络（salience network, SAL）显著扩展，尤其是前纹状体显著网络的区域几乎占据了健康对照组两倍的大脑皮层面积（从3.17%扩展至5.71%）。这种扩展不仅体现在网络边界的移动上，还包括异位入侵现象，即显著网络出现在大脑中非典型区域的孤立斑块。

抑郁症患者前纹状体显著网络（frontostriatal salience network）的显著扩展（Credit: Nature）

显著网络的扩展：与健康对照组相比，抑郁症患者的大脑皮层中显著网络的面积扩大了近两倍。健康对照组的显著网络平均占据大脑皮层的3.17%，而抑郁症患者这一比例则达到了5.71%，这是一个显著的差异（Cohen's d = 1.99），且在多次独立样本中得到了重复验证。

扩展模式的稳定性：图中显示，显著网络的扩展模式在抑郁症患者中是稳定的，不受情绪状态的变化影响。此外，这种网络扩展还出现在儿童中，提示其可能在青春期前即已存在，并可能与后续抑郁症的发病有关。

与症状相关的前纹状体回路连接变化：研究进一步展示了前纹状体的连接变化与特定抑郁症症状（如快感缺失）的波动之间的联系，这些连接变化能够预测未来症状的发展。

三种扩展模式

通过聚类分析，研究揭示了显著网络扩展的三种主要模式。这些模式涉及前顶叶网络（frontoparietal network, FP）、默认模式网络（default mode network, DMN）和皮层操作网络（cingulo-opercular network, CO）的不同受影响程度。

抑郁症患者显著网络（salience network）扩展的三种模式（Credit: Nature）

显著网络的扩展模式：研究通过分析发现，抑郁症患者显著网络的扩展并非随机发生，而是主要表现为三种不同的模式。扩展模式主要影响了三个高级功能网络：默认模式网络（default mode network, DMN）、前顶叶网络（frontoparietal network, FP）和皮层操作网络（cingulo-opercular network, CO）。

边界移动和异位入侵：图中展示了显著网络扩展的具体机制，包括网络边界的移动（border shifts）和异位入侵（ectopic intrusions）。其中，网络边界的移动更为常见，占据了主要的扩展形式，意味着显著网络向邻近的功能网络区域侵入，改变了大脑不同网络间的边界。

扩展的方向性和具体区域：显著网络扩展主要影响了大脑的异质模式区（heteromodal association areas），如前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）、前脑岛（anterior insular cortex, AI）和侧前额叶皮层（lateral prefrontal cortex, LPFC）。不同的扩展模式分别影响了这些区域中的不同功能网络。

三种主要扩展模式：研究通过聚类分析将抑郁症患者的显著网络扩展模式分为三类，每一类的扩展主要影响特定的功能网络。例如，某些患者的显著网络主要侵入默认模式网络，而另一些患者则主要侵入前顶叶网络或皮层操作网络。

显著网络（salience network）在抑郁症患者中的扩展具有时间上的稳定性，并且这种扩展在症状出现之前就已存在（Credit: Nature）

显著网络的稳定性：显著网络的扩展在抑郁症患者中是稳定的，不随着时间或情绪状态的变化而改变。无论患者处于抑郁期还是情绪缓解期，显著网络的面积在多个时间点的扫描中保持一致。这表明显著网络的扩展是抑郁症患者的一个持续性特征，而不是短期情绪波动的结果。

显著网络与抑郁症状的关联：研究表明，显著网络的大小与抑郁症状的严重程度（如Hamilton抑郁量表评分，HDRS6）之间没有显著相关性。这意味着，虽然显著网络在抑郁症患者中显著扩展，但这一扩展并不随症状的波动而发生明显变化。

显著网络在症状出现前的存在：在儿童和青少年中，即使在没有显现抑郁症状的情况下，显著网络的扩展已经存在。通过对青少年进行的纵向研究发现，那些在青春期后期发展出抑郁症状的儿童，在早期的脑部扫描中已经表现出显著网络的扩展。这一发现提示显著网络的扩展可能是抑郁症的早期标志，有助于识别未来可能发展出抑郁症的人群。

症状预测

通过纵向数据分析，研究发现，显著网络的拓扑变化与抑郁症症状，如快感缺失（anhedonia）和焦虑的波动有显著关联。特别是前纹状体-腹侧扣带回的功能连接变化可以预测未来症状的严重程度。

前纹状体显著网络（frontostriatal salience network）的功能连接与抑郁症患者快感缺失（anhedonia）和焦虑（anxiety）症状波动之间的关系（Credit: Nature）

快感缺失症状的预测：研究通过对深度采样的抑郁症患者进行纵向扫描，发现前纹状体显著网络的功能连接强度与快感缺失症状的波动密切相关。特别是，核杏仁（nucleus accumbens, NAc）与前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）之间的功能连接变化与快感缺失症状的严重程度成负相关，即功能连接越弱，快感缺失症状越严重。此外，这种连接变化不仅与当前的症状有关，还可以预测未来一段时间内快感缺失症状的变化。

焦虑症状的关联：在焦虑症状的波动中，前脑岛（anterior insula, AI）与前纹状体的功能连接起到了关键作用。研究发现，核杏仁与前脑岛之间的连接强度变化与焦虑症状密切相关，功能连接越弱，焦虑症状越严重。与快感缺失类似，这种连接变化在患者的症状波动中起到了重要作用，并能够追踪症状的变化。

不同症状的特异性：图中展示了不同功能连接对不同抑郁症状的特异性影响。核杏仁与前扣带回的连接主要与快感缺失相关，而核杏仁与前脑岛的连接则与焦虑症状相关。这表明，显著网络的不同部分在调节不同症状方面起到不同的作用，提示了抑郁症的症状特异性网络机制。

纵向数据中的预测能力：研究还显示，前纹状体显著网络的功能连接不仅能够预测当前的症状变化，还可以在一段时间内预测未来的症状波动。这为通过神经网络的功能连接变化来早期识别和干预抑郁症患者的症状提供了潜在的可能性。

前纹状体显著网络的拓展现象不仅揭示了抑郁症患者在大脑网络上的显著改变，还为未来的个性化诊断和治疗提供了新的线索。通过精准功能图谱（precision functional mapping）技术，研究不仅揭示了抑郁症个体之间的显著差异，也展示了如何通过网络拓扑变化预测症状的发展。未来，这一发现有望成为抑郁症早期诊断和治疗的新标志，并可能帮助识别对治疗反应较差的患者。

参考文献

Lynch CJ, Elbau IG, Ng T, Ayaz A, Zhu S, Wolk D, Manfredi N, Johnson M, Chang M, Chou J, Summerville I, Ho C, Lueckel M, Bukhari H, Buchanan D, Victoria LW, Solomonov N, Goldwaser E, Moia S, Caballero-Gaudes C, Downar J, Vila-Rodriguez F, Daskalakis ZJ, Blumberger DM, Kay K, Aloysi A, Gordon EM, Bhati MT, Williams N, Power JD, Zebley B, Grosenick L, Gunning FM, Liston C. Frontostriatal salience network expansion in individuals in depression. Nature. 2024 Sep 4. doi: 10.1038/s41586-024-07805-2. Epub ahead of print. PMID: 39232159.

https://www.nature.com/articles/d41591-024-00013-5