I期临床研究显示，iNKT细胞安全性优异，临床疗效超预期！

2024-01-01 公众号：基因启明 公众号：基因启明

肿瘤肝癌iNKT细胞

研究人员设计了一项自体iNKT细胞移植的I期临床试验。该试验的目的是评估自体iNKT细胞治疗肝细胞癌的剂量、安全性、生存期和抗肿瘤效应。

亮点

1.iNKT细胞治疗对肝细胞癌患者是安全且耐受性良好的。在任何入选患者中均未观察到严重不良事件，包括一名接受3×1010个iNKT细胞单次输注的患者

2.iNKT细胞产生Th1样反应，具有抗肿瘤活性

3.iNKT细胞能激活其它免疫细胞，如激活NK细胞，并且抑制肿瘤微环境中的抑制因素,如抑制髓源抑制性细胞(MDSC)

iNKT细胞（恒定自然杀伤T细胞）是具有自然杀伤特性的T细胞，经血液循环至肝脏并长期驻留，具有较强增殖能力，且对外来抗原可通过分泌细胞因子反馈免疫系统，因此iNKT细胞对肝癌具有针对性更强的免疫杀伤作用。 研究人员设计了一项自体iNKT细胞移植的I期临床试验。该试验的目的是评估自体iNKT细胞治疗肝细胞癌的剂量、安全性、生存期和抗肿瘤效应。
该试验招募了10名肝癌临床分期（BCLC）B/C期的肝细胞癌患者。该试验采用3+3设计，iNKT细胞的剂量从3×107到6×107到9×107个细胞/平方米逐步增加，如果前面的剂量均未出现DLT（剂量限制性毒性），最后一名患者将接受探索性剂量，即1×1010个细胞/平方米。
 
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                                                            doi: 10.1002/onco.13899
结果显示，自体iNKT细胞治疗是安全和耐受的，没有出现4级或以上的不良事件，也没有出现移植相关的死亡。大多数与治疗相关的不良事件为1~2级，主要包括发热、寒战、恶心、呕吐、头痛、肌痛等。三例3级不良事件为肝功能异常、血小板减少和高血压，且均无需治疗而自行消退。
 
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                                                                      doi: 10.1002/onco.13899
他们对体外扩增的iNKT细胞进行了分子鉴定，发现与未扩增的iNKT细胞相比，扩增的iNKT细胞产生了更多的Th1型细胞因子，如：IFN-γ、穿孔素和颗粒酶B。具体表现为IFN-γ升高4.57~523.77倍，颗粒酶B升高3.02~899.48倍，穿孔素升高5.25~653.51倍。
 
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                                                                   doi: 10.1002/onco.13899
但扩增的iNKT细胞产生了更少的Th2型细胞因子，如IL-4下降2.62~62.85倍。这表明扩增的iNKT细胞具有更强的细胞毒性和抗肿瘤活性。
另外，iNKT细胞回输后，循环中的iNKT细胞和活化的NK细胞数量显著增加，且与iNKT细胞的剂量呈正相关。在回输2周时iNKT细胞上升了约1.5~13.0倍，在第4周时开始下降，到8周后其数量回复到基线水平。这表明iNKT细胞能够在体内存活和扩增。髓源抑制性细胞(MDSC)在部分患者体内也表现出被抑制的情况，说明iNKT能够抑制肿瘤微环境中的抑制因素。
 
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                                                                        doi: 10.1002/onco.13899
分子检测则显示，iNKT细胞回输后，患者血清中的Th1型细胞因子（如IFN-γ、TNF-α和IL-2）和Th2型细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）的水平均有所升高，但Th1/Th2的比值没有显著变化。这些结论说明iNKT细胞能够在体内分泌多种细胞因子，调节免疫平衡。
其中，四名患者的病情在治疗后5.5、6、7和11个月仍无进展，一名患者在最后随访时仍存活且无肿瘤复发（完全缓解,CR）。这说明iNKT细胞移植对肝细胞癌有长期疗效。
值得一提的是，晚期肝癌患者的生存期往往低于6个月。令人惊喜的是，在输注iNKT细胞后，70%患者的总生存率和60%患者的无进展生存期超过了半年，显示出这一疗法的强大潜力。
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                                                                doi: 10.1002/onco.13899
这项研究首次证实，自体iNKT细胞移植是一种安全和耐受的免疫治疗方法，可以增加肝细胞癌患者的iNKT细胞和NK细胞的数量和功能，产生Th1样的免疫反应，具有抗肿瘤活性。
iNKT细胞作为一种新型的免疫治疗手段，为肝细胞癌的治疗提供了一种新的思路和方向。虽然这只是一项初步研究，但我们有理由相信，iNKT细胞未来将在抗肿瘤治疗中大放异彩！

 

来源：

微信公众号：基因启明

参考文献：
Gao Y, et al. Adoptive Transfer of Autologous Invariant Natural Killer T Cells as Immunotherapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase I Clinical Trial. Oncologist, 2021, 26(11):e1919-e1930. doi: 10.1002/onco.13899. 



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