【Blood】靶向治疗时代，CLL是否需要新的预后评分？

慢性淋巴细胞白血病国际预后指数(CLL-IPI)发表于2016年的免疫化疗时代，包含5个因素，分别为TP53状态(无异常vs TP53突变或缺失或两者都有)、IGHV突变状态(突变vs未突变)、血清β2微球蛋白浓度(≤3.5 mg/L vs >3.5 mg/L)、临床分期(Binet A或Rai 0 vs Binet B-C或Rai II-IV)和年龄(≤65岁vs >65岁)，相关因素被赋值(TP53缺失/突变=4，IGHV未突变=2，高β2微球蛋白=2，晚期=1，高龄=1)，共分为4个预后组(低危=0-1，中危=2-3，高危=4-6，极高危=7-10)。目前已进入一线无化疗时代，靶向药物可显著克服CLL的不良预后，因此CLL-IPI的预后能力可能削弱。

《Blood》近日发表一项研究，Langerbeins等利用接受一线靶向治疗(n=991)或免疫化疗治疗(n=1256) 的CLL患者的汇总数据库，评估了CLL-IPI的预后价值；靶向药物包括CD20单抗联合B细胞受体信号相关通路抑制剂(BCRi，主要是伊布替尼)联合或不联合BCL2抑制剂(BCL2i)，但只有26.3%的患者接受维奈克拉联合伊布替尼。这项工作非常及时，因为随着标准治疗的改变，所有预后评分都需要重新评估。该研究受中位随访时间短(40.5个月)的限制，此外队列中实际接受靶向药物治疗的无化疗患者为891例(靶向治疗队列中有100例患者接受了苯达莫司汀减积治疗)。但总的来说，研究表明CLL-IPI保留对无进展生存期(PFS)的预后价值，但对预测总生存期(OS)的辨别力有所减弱。在靶向治疗患者中，3年PFS率因CLL-IPI风险组而异：低危、中危、高危、高危为96.5%、87.6%、82.4%、78.7%；3年OS率分别为100%、96%、93.9%和89.4%，连续风险组之间无差异。

与免疫化疗相比，接受靶向药物治疗的患者PFS和OS的显著改善，且在所有CLL-IPI类别中均观察到靶向治疗的PFS改善。但只有β2微球蛋白浓度(HR=1.7)、IGHV状态(HR=2.6)和TP53状态(HR=1.6)保持预后价值，并且这3个因素在PFS风险评估中的相对权重与2016年建立CLL-IPI的研究计算OS的权重有所不同。

使用靶向药物代替免疫化疗对OS的改善在CLL-IPI高、极高危人群中尤为明显，而在低、中危人群中则不明显。尽管在2016年建立CLL-IPI的研究中，每个风险组之间存在显著的两两差异，但本研究仅发现中危和高危组之间存在差异。此外，在当前随访期内，只有Binet A vs C期、β2微球蛋白和TP53状态维持对接受靶向治疗患者OS的预后价值，而Binet A vs B期或B vs C期和IGHV状态未维持其对接受靶向治疗患者OS的预后价值。这一结果表明，不但需要延长随访时间才能得出明确结论，确定CLL- IPI评分在预测OS中的作用，还需要确定和加权新的参数以预测靶向治疗时代CLL的PFS和OS。尽管人们一直关注遗传演化的作用，也应关注环境因素在CLL对新疗法耐药的影响（例如IgM，以及BTK和PLCG2突变情况）。

随着对CLL的主要生物学“驱动因素”（ BCR和BCL2）的认识加深，以及靶向治疗的进展，导致了CLL治疗策略的显著改进。目前最具吸引力的策略包括BCRi联合BCL2i（在Langerbeins等的研究中，只有26%的患者使用），或BCL2i联合CD20单抗。然而，治疗概念正在迅速发展，且对于CLL这种生存期达数十年的疾病来说，接受BCRi或BCL2i或其联合治疗的随访期仍很短。此外，BCRi+BCL2i组合或BCL2i +CD20单抗组合的新临床试验将告诉我们，这些方案是否能用于IGHV未突变 (U-CLL)或IGHV 突变(M-CLL) 患者的不同适应症。U-CLL和M-CLL具有不同的细胞起源、生物学、表观遗传学和遗传学以及临床行为，因此两种类型CLL可能需要分别生成预后算法。只有延长随访和更好地了解如何联合新的靶向药物，才能确定OS的最佳预后因素。在此期间，结合Langerbeins等的数据，CLL-IPI仍是无化疗靶向方案时代CLL患者的预后工具。

参考文献

1.Langerbeins P,et al. Reassessing the Chronic Lymphocytic Leukemia International Prognostic Index in the era of targeted therapies.Blood . 2024 Jun 20;143(25):2588-2598. doi: 10.1182/blood.2023022564.

2.Forconi F. Time for a new prognostic score in CLL?lood . 2024 Jun 20;143(25):2561-2562. doi: 10.1182/blood.2024024877.

3.International CLLIPIwg. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a metaanalysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-790.