NEJM：ctDNA可能指导II期结直肠癌的后续化疗（DYNAMIC研究）

近年来，人们在许多瘤种和环境中对循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了评估，包括疾病的筛查、诊断、检测残留病灶、指导辅助治疗、检测复发、监测治疗反应、确定突变谱和识别耐药机制。肿瘤DNA在细胞凋亡过程中被释放到血液中，包含与肿瘤起源相同的表观遗传和遗传信息，可通过无创方法对其进行检测。ctDNA的检测主要有2种方法：（1）肿瘤已知（tumor-informed）分析，该方法需要进行先验肿瘤分子分析（antecedent molecular analysis of the tumor）；（2）肿瘤未知（tumor-uninformed）分析（也称为肿瘤不可知分析或纯血浆分析，tumor-agnostic analysis），包括基于突变基因组的分析、甲基化和/或片段分析。

在局限性结肠癌中，目前的标准治疗是在某些情况下进行手术切除和辅助化疗。对于I期和低风险Ⅱ期结肠癌不采用辅助化疗，但有5%~ 10%的患者复发。而对于高危Ⅱ期结肠癌患者，尽管使用了辅助化疗，但无病生存改善甚微，总生存期（OS）无改善，复发风险为30%[1-3]。辅助化疗可改善Ⅲ期结肠癌患者的OS，然而，40%的患者即使无辅助治疗的情况下也可能治愈，30%的患者可在有辅助治疗的情况下复发[1-3]。因此，特别是在Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌中，我们有机会对将要受益的患者加强治疗（提高治愈率），对不受益的患者减少治疗（降低治疗相关毒性）。

ctDNA可在大约5%~30%的Ⅱ~Ⅲ期结肠癌术后患者检测到，在许多观察性研究中显示了强大的预后能力。迄今为止规模最大的前瞻性观察性研究GALAXY研究（属于包括三项试验的CIRCULATE-Japan项目）的结果，最近在2022年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布。CIRCULATE是一项国际合作项目，旨在应用ctDNA以指导结直肠癌的个体化辅助化疗。其他观察性研究报告了类似的结果，如表1所示，包括Ⅱ期（Tie等）和Ⅲ期（Taieb等，来自法国IDEA试验的患者）。

结肠癌的辅助化疗该怎么用，可是个一直都在争论的话题，辅助化疗的用药时长，才开始从6个月缩短到3个月。但是，哪些患者需要化疗呢？最新在ASCO和NEJM上发表DYNAMIC研究，回答这一问题。

DYNAMIC研究，就是一项专门针对II期结肠癌患者的前瞻性研究，入组患者按2:1的比例随机化分组，分别分配到“ctDNA指导管理组”和标准管理组，标准管理组的辅助化疗策略仍和当前临床一致。

而ctDNA指导管理组的所有患者，都在术后第4、第7周接受ctDNA检测，基于这两次检测的情况，医生会决定是否使用辅助化疗：阳性患者接受氟尿嘧啶单药或含奥沙利铂的联合化疗方案，阴性患者则不接受辅助化疗。

研究主要终点是两组患者24个月时的无复发生存（RFS）比例，关键次要终点是实际接受化疗的患者比例，截至本次报告数据时，全部441例纳入分析的患者中位随访时间已超过3年（37个月）。

DYNAMIC研究整体设计

从实际的治疗模式来看，ctDNA指导管理组只有2例患者未按检测结果进行治疗（1例阳性患者未化疗、1例阴性患者接受化疗），而两组总体的化疗比例分别是15%和28%，ctDNA指导管理组比标准化疗组显著更低（相对危险度/RR=1.82）。

要让患者少化疗，生存获益不能少，而ctDNA指导管理组就做到了这一点：两组患者的2年RFS率分别为93.5%和92.4%，达到预设的非劣效性终点，3年RFS率则分别是91.7%和92.4%，ctDNA指导管理组都与标准管理组没有显著差异。

两组患者的RFS情况

此外从ctDNA指导管理组的数据来看，术后第4、第7周检出ctDNA，也确实是不利预后的因素，45例检测阳性的患者中已发生8例（18%）复发或死亡，比例显著高于ctDNA阴性患者的6%，阳性患者3年RFS率也较低（86.4%/92.5%）；同时与此前研究的结论类似，原发肿瘤分期为T4也是明确的不良预后因素。

ctDNA检测阳性的患者预后明显较差

总而言之，两次ctDNA检测，能让近一半患者免于辅助化疗。这项研究结果可能会改变指南对ctDNA检测的推荐水平，甚至ctDNA检测可能成为临床标准检测方法之一。以 ctDNA 为指导治疗 II 期结肠癌的方法减少了辅助化疗的使用，而不会影响无复发生存期。

原始出处：

Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2200075?query=featured_home