Nature：王卫庆/王计秋团队发现新型减重途径——调控脑肠轴

减少油脂吸收，可以减少肥胖发生，小肠是油脂吸收的主要部位，因此，通过减少或抑制油脂吸收可以减肥，目前一些药物的作用机制也与之类似。但是油脂的吸收一般认为是肠道的本身的生理功能，是否受高级的中枢神经调控尚不清楚。

小肠吸收脂肪与中枢调控有关吗？

在脊椎动物中，脑干部位的迷走神经运动背核（DMV) 支配胸腔与腹腔器官的副交感神经运动，比如呼吸、心跳、肠蠕动等。那么，“迷走神经除了控制肠蠕动、感觉、腺体分泌外，是否还直接调节营养物质的吸收？”这是一个很有意思的问题。由于DMV核团位于脑干部位，是连接大脑与肠道的枢纽，研究人员推测可能是回答这个问题的突破口。

在脑干，Phox2b基因特异性表达于迷走神经复合体的DMV和孤束核（NTS）。借助Phox2b-cre小鼠和药物遗传系统，研究人员首先抑制Phox2bDMV神经元活性，发现高脂肥胖小鼠的血脂与体重明显下降，原因在于肠道油脂吸收能力下降、粪便油脂排泄增加。为了排除Phox2bNTS神经元潜在的干扰可能，研究人员继而使用DMV高表达的Chat-cre小鼠验证了上述发现。从而首次发现了“大脑中枢对肠道油脂吸收的调控”这一重要的生理学现象。

高脂饮食诱发肥胖，增加油脂排出可以减肥。为探索上述生理学发现的转化前景，研究人员进行了一系列化合物的筛选，最终鉴定中药单体葛根素可显著降低Phox2bDMV神经元的电生理动作电位频率，抑制神经元的电活动。由于葛根素可穿过血脑屏障，于是研究人员通过腹腔注射葛根素，发现其可以排油减肥。为明确葛根素在中枢发挥此效应，研究人员继而使用脑室注射的方法进行了验证。因此，中枢是葛根素作用的作用部位。

葛根素：减肥新的神器，机制是什么？

葛根素作为一种天然化合物，已在临床上广泛应用于治疗心血管疾病，但其具体的分子靶点和作用机制长期以来尚不明确。本研究历经多年的探索，最终通过生物素标记的葛根素探针，逐步揭示其潜在的分子靶点。研究人员将标记的探针与脑干标本进行孵育，通过蛋白质质谱技术，鉴定出了500多个可能的结合蛋白。结合葛根素瞬时抑制DMV神经元电活动的电生理特性，以及Allen Brain Atlas数据库中的表达谱，最终确定葛根素能够体内外特异性结合GABRA1蛋白，该结合可以被冷探针（未标记的葛根素）所竞争。

特别值得注意的是，GABRA1蛋白主要在DMV核团的Phox2b神经元中表达，而GABRA1蛋白正是γ-氨基丁酸（GABA）A型受体（GABAAR）的α1亚基，后者是一类离子型配体门控通道。当GABA激活受体时，通道开放，氯离子流入细胞，使细胞膜超极化，从而抑制神经元的活动。通过过表达α1β3γ2型五聚体的实验体系，研究人员发现，葛根素本身并不直接改变细胞膜的电活动，但在内源性配体存在的情况下，葛根素能增强氯离子的内流，这表明其可能作为GABAAR的正向变构调节剂发挥作用。

为深入了解其作用机制，瑞金医院的内分泌团队与国内外结构生物学团队合作，解析了葛根素与GABAAR受体的2.4 Å超高分辨率复合物结构，精确定位了葛根素与GABAAR结合的关键位点，揭示了葛根素对受体通道孔径的调节作用，并结合电生理数据阐明了其抑制DMV神经元的机制。

为了验证GABAAR（含α1亚基）是否介导了葛根素的排油减肥功能，研究团队构建了迷走神经特异性敲除α1亚基（Phox2b-cre;Gabra1f/f）的小鼠模型。实验结果显示，敲除α1亚基的小鼠在高脂饮食下体重明显增加，且对葛根素不再产生反应（排油减肥效果消失），这充分证明了葛根素通过GABAAR受体实现其排油减肥的作用。

鉴于迷走神经对多个外周器官具有调控作用，这一结果尚无法明确“DMV至空肠的迷走神经分支”是否直接调控空肠的油脂吸收，或是通过间接机制影响。为进一步探讨这一问题，研究团队在空肠局部注射WGA-cre病毒，利用其逆行传递特性，沿着“DMV至空肠的迷走神经分支”逆行至DMV核团，同时在DMV注射化学遗传病毒。结果表明，仅通过操控投射至空肠的DMV神经元，即可显著抑制小肠对油脂的吸收，从而明确了DMV在“脑肠轴”中的直接调控作用。

此外，研究发现，在小肠中，上皮细胞形成了皱襞和绒毛结构，而绒毛表面的微绒毛大幅增加了小肠的吸收表面积，有利于营养物质的吸收。通过大量形态学分析，研究人员发现，当大脑DMV神经元受到抑制时，小肠微绒毛的长度显著缩短，导致小肠吸收表面积减少，从而显著降低肠道对油脂的吸收能力。

图1. 脑干部位的迷走神经运动背核（DMV）可以长程支配空肠微绒毛（microvilli）的长度；当通过中药单体葛根素（Pue）或化学遗传（hM4D(Gi)）抑制DMV神经元后，小肠绒毛长度变短，油脂吸收能力减少，实现减肥效果。

总之，这项工作应用了多学科交叉技术，鉴定出关键靶点及干预药物，为减肥药物开发提出新思路。亚利桑那大学Frank Duca 评论到“The authors demonstrate an extremely novel brain–gut signal that regulates fat absorption in the intestine, opening up many new research avenues”（作者展示了一种极其新颖的脑肠信号，它可以调节肠道中的脂肪吸收，开辟了许多新的研究途径”）。

上海交通大学医学院附属瑞金医院吕茜茜、薛文志、刘瑞欣、马勤耘，英国剑桥MRC V. Kasaragod，以及上海科技大学孙珊为该研究的共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋为论文的共同通讯作者。同时，该工作得到多个国内外多个科研团队的合作支持，张春雷博士、戎伟芳教授、南发俊研究员、张兵副研究员、杨秀娜副研究员、饶子和院士、宁光院士等作者做出重要贡献。马欣然研究员、沈伟研究员、胡霁教授、占成教授、束刚教授、徐宁龙研究员、R. Piskorowski教授、曾艺研究员等先后为该工作提供建议或实验材料，Chi-Chung Hui（许志忠）教授为论文修订提供重要建议。

原始出处：

A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption，Nature . 2024 Sep 11. doi: 10.1038/s41586-024-07929-5