Breast Cancer Res Treat：ZB483 可作为乳腺癌治疗有效的激素疗法

2015-06-15 范伟 译 MedSci原创

endoxifen硼酸化物前药乳腺癌治疗激素疗法

背景：他莫西芬被P450酶CYP2D6激活，转换为活性代谢物4-羟基他莫昔芬和 endoxifen。有CYP2D6基因多态性的患者可能不能得到他莫昔芬治疗的全部利处。越来越多的证据表明，尽管一些临床研究报道CYP2D6多态性和他莫西芬治疗结果之间没有相关性，但较差代谢的患者endoxifen血浆浓度较低和临床结果也较差。Endoxifen目前作为潜在的改善性、更有效的(选择性雌激素受体调节剂)药剂

背景：他莫西芬被P450酶CYP2D6激活，转换为活性代谢物4-羟基他莫昔芬和 endoxifen。有CYP2D6基因多态性的患者可能不能得到他莫昔芬治疗的全部利处。越来越多的证据表明，尽管一些临床研究报道CYP2D6多态性和他莫西芬治疗结果之间没有相关性，但较差代谢的患者endoxifen血浆浓度较低和临床结果也较差。

Endoxifen目前作为潜在的改善性、更有效的(选择性雌激素受体调节剂)药剂，不依赖于患者CYP2D6状态用于内分泌治疗正在进行临床试验中。然而，endoxifen的直接施药可能存在生物利用度低的问题，由于其可以利用O-葡萄糖醛酸而快速的首次代谢。

设计与方法：我们设计和合成ZB483（一类适合口服的endoxifen），药物生物利用度大大提高，也增加了老鼠血液endoxifen的浓度。我们的研究表明，ZB483强有力地抑制体外ER +乳腺癌细胞的生长，并在细胞培养基通过氧化、去硼酸化更有效地转化为endoxifen。老鼠的药代动力学研究表明这种代谢转换在体内同样有效。此外，当以同一剂量给药，口服ZB483相比直接口服endoxifen的老鼠提供30 - 40倍高血浆水平的endoxifen 。由ZB483提供的endoxifen显著增强的生物利用度在体内疗效研究中进一步验证。

结论：ZB483在同等剂量甚至更低剂量相比于endoxifen，证明对抑制异种移植小鼠肿瘤的生长更有效。这些临床前研究表明ZB483在体循环是一种很有前途的内分泌治疗药剂，有着显著增强的生物利用度，相比于endoxifen疗效更优。

原始出处：

Zhang C, Zhong Q, Zhang Q, Zheng S, Miele L, Wang G.Boronic prodrug of endoxifen

as an effective hormone therapy for breast cancer.Breast Cancer Res Treat. 2015 Jun 14

作者：范伟 译



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