盘点：近期前列腺癌重要研究进展一览

前列腺癌是欧美老年男性中发病率第一的恶性肿瘤，近年来在中国的发病率不断升高。大量数据表明，前列腺癌好发于中老年人，患者平均发病年龄在65岁以上。这里梅斯小编整理了近期关于前列腺癌的重要研究与大家一同分享。

【1】J CLIN INVEST：AKT介导的组蛋白甲基转移酶WHSC1稳态促进前列腺癌转移

近日，来自中科院上海健康科学研究所的研究人员报道了一项关于前列腺癌转移的新机制的研究，研究显示表观遗传调节因子WHSC1和关键细胞内信号分子AKT，RICTOR和Rac1之间的关键性联系。相关研究成果刊登于国际权威杂志Journal of clinical investigation上。

研究人员利用遗传小鼠模型证明组蛋白甲基转移酶WHSC1可以促进前列腺癌细胞远端转移。WHSC1作为组蛋白甲基转移酶可以通过调节gene body区组蛋白H3K36me2甲基化水平进而调控某些基因的表达。从分子机理上来讲，该研究揭示了AKT直接磷酸化WHSC1-S172位点，阻止WHSC1被CRL4（Cdt2）E3泛素化降解。前列腺癌中WHSC1的升高，一方面可以通过AKT-WHSC1-mTORC2正反馈回路，激活AKT信号；另一方面，WHSC1正向调控Rac1转录，促进前列腺癌细胞的迁移和侵袭。

研究表明，表观调控因子WHSC1与细胞内关键信号分子CRL4（Cdt2）、AKT、Rictor、Rac1作用并促进前列腺癌转移的机理，研究结果也为临床诊断和治疗提供了新的靶点。（文章详见——J CLIN INVEST：AKT介导的组蛋白甲基转移酶WHSC1稳态促进前列腺癌转移）



【2】Nature：组合免疫疗法治疗雄激素抵抗性前列腺癌可能有效！

在一个患有各种癌症的病例群体中，利用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4抗体或者程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡-1-配体-1（PD1/PD-L1）抗体的免疫检查点阻断疗法能够产生持久的治疗反应。然而，mCRPC却表现出对免疫检查点阻断疗法不断更新的抗性，这种现象促使了研究人员利用定点疗法来克服抗性的探索和研究。

最近，研究人员对组合免疫疗法进行了探索。髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤免疫逃避中起着重要的作用，并且循环性MDSCs的数量与前列腺特异性抗原水平和前列腺癌的转移相关。研究人员利用小鼠前列腺癌模型展示出，MDSCs（CD11b+Gr1+）可以促进肿瘤的起始和发展。由此，研究人员开发了一个新的设想的mCRPC模型来检测组合疗法的效果。

CTLA4抗体和PD1抗体的组合产生了一定的效果，但不明显。利用多重激酶抑制子，如卡博替尼和BEZ235对mCRPC浸润的MDSCs定点治疗同样只产生了轻微程度的抗肿瘤活性。但是，当免疫检查点阻断和定点MDSC疗法组合运用时，初始的和转移性CRPC展示了强烈的协同作用。（文章详见——Nature：福音！组合免疫疗法治疗雄激素抵抗性前列腺癌可能有效！）

【3】JAMA：局限性前列腺癌患者应如何选择适合自己的手术方式？

近期，一项发表在权威杂志JAMA上的研究旨在比较根治性前列腺切除术、外放射治疗、近距离放射治疗与主动检测的生活质量（QOL）。研究纳入了自2011年1月至2013年6月北卡罗来纳州中央癌症登记处的1141名（合格男性参与57％）新诊断的前列腺癌人群。

结果显示，共有1141名男性患者入组。其中314人进行积极监测（27.5％），469例根治性前列腺切除术（41.1％），249例外放射治疗（21.8％）和109例近距离放射治疗（9.6％）。跨组的性功能障碍倾向加权平均基线得分为41.8至46.4，尿阻塞和刺激为20.8至22.8，尿失禁为9.7至10.5，肠道问题为5.7至6.1。

与主动监测相比，接受根治性前列腺切除术，外侧放射治疗和近距离放射治疗的患者在3个月后的平均性功能更差。与3个月的主动监测相比，更糟糕的尿失禁与根治性前列腺切除术相关；外放射治疗和近距离放射治疗引起的尿路梗阻和刺激急性恶化；外放射治疗的肠道症状更恶化。到24个月时，治疗组与主动监测的平均得分在大多数领域没有显着差异。（文章详见——JAMA：局限性前列腺癌患者应如何选择适合自己的手术方式？）



【4】PCPD：前列腺癌去势疗法与痴呆有直接联系再被证实

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员进行的一项关于已经接受过前列腺癌治疗的病人的分析，常用的降低睾酮水平的前列腺癌疗法——去势治疗和痴呆之间存在联系。

研究人员以往研究结果已经表明，与未接受过ADT治疗的男性相比，接受ADT治疗的男性患痴呆的风险增加。而这项最新分析结果表明所有的现有研究都显示ADT与痴呆之间有关系，甚至可能与阿尔兹海默症有关。这项发现发表在Prostate Cancer and Prostatic Diseases上。

研究人员搜集了来自四个不同的全球数据库中研究ADT病人与痴呆和阿尔兹海默症的数据，他们对超过50000名病人的数据分析显示接受针对前列腺癌的ADT疗法的病人与痴呆之间具有统计学意义的联系。Nead说分析结果显示出了相关性，尽管目前还不能确定是不是因果关系，但是二者之间确实有直接联系。（文章详见—— PCPD：前列腺癌去势疗法与痴呆有直接联系再被证实）

【5】Cancer Res：肿瘤细胞表面受体RAGE和蛋白酶3之间的相互作用介导前列腺癌骨转移

人类前列腺癌通常会转移到骨骼，但是这种位点特异性转移的生物学基础，在很大程度上尚未明确。近期的研究工作让我们提出了一种假设，这种趋向性可能反映了RAGE和蛋白酶3（PR3）之间的致病性相互作用，其中RAGE是晚期前列腺癌的恶性肿瘤细胞表达的细胞表面受体，而蛋白酶3（PR3）则是存在于骨髓微环境内的炎性嗜中性粒细胞和造血细胞中的丝氨酸蛋白酶。

在这项研究中，研究人员证实了RAGE-PR3之间的相互作用介导前列腺癌细胞归巢到骨髓。在体外，PR3与前列腺癌细胞表面的受体RAGE结合，并通过涉及ERK1 / 2和JNK1的激活和磷酸化的非蛋白水解信号转导级联反应诱导肿瘤细胞运动。在转移试验的临床前模型中，令人的前列腺癌细胞异位表达RAGE，足以在短时间内促进骨髓归巢。

结果表明，RAGE-PR3在人类前列腺癌细胞和骨髓微环境之间的相互作用，是如何在前列腺癌进展期间介导骨转移的，这对预后和治疗干预有潜在的作用。（文章详见——Cancer Res：肿瘤细胞表面受体RAGE和蛋白酶3之间的相互作用介导前列腺癌骨转移）

【6】NEJM：阿比特龙能够改善雄激素阻断治疗对前列腺癌的效果

醋酸阿比特龙和氢化波尼松能够提高复发性前列腺癌患者的存活率。来自伯明翰大学的研究人员通过多组多对照的方法评估了这两种药一起使用对开始长期雄激素阻断治疗（ADT）男性患者的影响。

他们将病人随机按1：1分成对照组和实验组。对照组只接受ADT治疗，实验组在接受ADT治疗的同时，也接受醋酸阿比特龙和氢化波尼松组合的治疗。从2011年11月到2014年1月，1917位病人被随机分成实验组和对照组，年龄中位数是67岁，前列腺特有抗原水平中位数是53ng/mL，52%的病人患有代谢性疾病，20%的病人为淋巴结阴性或患有淋巴结中等转移疾病，实验跟踪时间的中位数是40个月。

实验的主要结果如下：实验组死亡病人数为184位，而对照组死亡人数为262位；实验组治疗失败的有248例，而对照组则有535例；实验组3-5级的副作用发生率是47%，而对照组是33%。（文章详见——NEJM：阿比特龙能够改善雄激素阻断治疗对前列腺癌的效果）