病理干货 | 从大象为什么不易得癌症聊起：扒一扒p53

生存环境的改变，医疗条件的改善，人类寿命越来越长，随之而来一个威胁人类生命的问题 - 癌症，而另一个长寿的哺乳动物 - 大象，却并没有相似的困扰。大象寿命平均可达65岁，有的甚至能活到一百岁高龄，它们却只有3%的癌症死亡率，远远低于人类根据它们的体型所预期的罹癌率。图1对比了人类和大象的体细胞数、癌症死亡率和p53拷贝数，我们一起认识下让大象不易得癌症的p53。

图1 人类与大象患癌风险上数据对比

01 p53的抑癌功能

p53基因家族在多细胞动物发育过程中已经进化了6亿至8亿年^[1]，自从发现p53基因家族，40年间我们了解到p53的功能几乎参与调控所有的生物学过程，包括细胞凋亡、细胞周期、细胞衰老、细胞分化、细胞迁移、细胞代谢和细胞自噬等，但绝大多数的研究关注p53在肿瘤中的作用。

人体有40万亿以上的体细胞，任一体细胞突变为癌细胞，并逃过免疫指控的控制后，就会发生癌症，p53突变是癌症中发现得最多的突变之一，所以，人类50%以上的癌症中都能检测到p53突变。p53的抑癌功能像警察对付罪犯一样，分四步。首先，限制罪犯活动 - 将有DNA损伤的细胞停留在G1期，防止其分裂、增值；其次，对罪犯进行再教育 - 对DNA损伤的细胞，启动DNA修复；再次，教育不好的终身监禁 - 对DNA损伤难以修复的细胞，启动细胞老化；最后，威胁很大的罪犯执行死刑 - DNA严重损伤时，启动细胞凋亡。尤其是细胞凋亡过程对防止肿瘤发生非常重要，因为许多DNA损伤和基因突变是不可能通过DNA修复来复原，当突变积累，细胞增殖就可能失控。

长期以来，人们一直认为p53可诱导抗增殖细胞周期阻滞、凋亡和衰老程序，以应对各种应激信号，但近年来的各种研究表明，p53还具有其他重要功能，可能也有助于肿瘤抑制，包括调节肿瘤代谢、铁下垂、肿瘤微环境中的信号传导，干细胞自我更新/分化^[2]。

02 p53受到的调控及对下游的调控

p53功能通过对上下游的调控而实现。p53受到的上游调控分为对p53蛋白浓度的调控和对p53蛋白分子活性的调控。对p53蛋白浓度的调控，主要依赖MDM2泛素化蛋白，两者达到动态平衡。p53蛋白半衰期在6-20分钟，在细胞中保持一个相对较低的浓度水平，当DNA损伤或细胞出现增殖信号时，ATM/ATR及ARF会抑制MDM2，使p53的半衰期大大增加，p53在细胞中的浓度增加。对P53蛋白分子活性的调控通过ATM/ATR及CHK1/CHK2可以使p53蛋白磷酸化，使得p53蛋白与目标DNA的结合能力大大增加；与MDM2的亲和力大大下降，使得被降解的速度降低。

图2 MDM2与p53之间的负反馈调节

DNA损伤、强的增值信号、缺少氧、缺少营养等因素都能激活p53，增加细胞中p53的浓度，促进p53磷酸化，进一步调控下游基因，通过转录与一系列细胞信号转导通路相互作用，实现细胞损伤修复、细胞凋亡等许多不同的细胞功能。见图3。

图3  p53对不同类型应激反应的转录输出

03 p53在癌症诊疗和预后中的意义

p53基因与人类50%以上的癌症有关，目前明确的有结直肠癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，人类肿瘤中p53突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变最高，不同种类肿瘤不同。结直肠癌的发生、发展与肠上皮细胞的凋亡、增殖速度密切相关，多种基因、信号蛋白参与了这个过程，p53基因通过调控细胞周期，进而调节细胞的增殖与分化，对结直肠癌的发生、进展起重要作用^[3]。30%～35%的原发性浸润型乳腺癌中存在p53突变，在三阴性乳腺癌中高达80%的突变率，HER2过表达型乳腺癌突变率为70%，突变型p53很可能会成为乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌的生物标志物和(或) 新的治疗靶点^[4]；在肺癌中，33%的腺癌和70%的SCLC发生p53突变，p53突变的肺癌预后不良并对化疗药物和放疗更加抵抗，包括增加致癌性，增加肿瘤转移和侵袭的能力，降低对化疗药物的敏感性等^[5]。p53突变杂合的Li–Fraumeni综合征患者可以发展为婴幼儿肿瘤，如脉络丛癌、肾上腺皮质癌、横纹肌肉瘤和某些类型的髓母细胞瘤。

04 p53蛋白判读标准汇总

p53进化了8亿年，成为功能强大、机制复杂的信号通路，在临床中常以免疫组化的结果来反应p53在癌症中的表达，下表总结了在不同文献中p53蛋白免疫组化判读。

结语：

人类的p53拷贝数虽远低于大象，但未来随着对p53在代谢、肿瘤、生殖、生物寿命等众多领域更深入的研究，它作为关键的生物标志物，在靶向药物的研发，合适的治疗方案选择，人类寿命延长等方面将发挥越来越重要的作用。

参考文献

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