Science：细胞凋亡新机制增强肿瘤治疗可能性
2020-04-20 中国科学报 中国科学报
研究人员表示，GSDMB 存在组织特异性表达，并在消化系统上皮细胞源肿瘤细胞中呈高表达，而通过 GSDMB 诱导焦亡将增强抗肿瘤免疫，成为肿瘤治疗潜在靶点。
可以经穿孔素进入靶细胞，通过水解 Gasdermin B（GSDMB）蛋白 Lys229/Lys244 位点诱导靶细胞发生焦亡。研究人员表示，GSDMB 存在组织特异性表达，并在消化系统上皮细胞源肿瘤细胞中呈高表达，而通过 GSDMB 诱导焦亡将增强抗肿瘤免疫，成为肿瘤治疗潜在靶点。
研究人员最先关注的是淋巴细胞引起的细胞死亡是否具有焦亡特性。他们发现表达 GSDMB 的细胞较对照组呈现明显的焦亡特性。这种焦亡不受颗粒酶抑制剂的抑制，但在培养基中添加 Ca2 + 粒子螯合剂（抑制穿孔素过程）和颗粒酶抑制剂可以抑制这种死亡。免疫印迹也证实 GSDMB 被水解为两个片段。
一系列敲低实验和内源实验等证实这种细胞死亡类型的具体过程：GZMA 经 NK 细胞释放的穿孔素进入靶细胞，通过水解靶细胞中 GSDMB 分子引起焦亡。这种过程极为特异：在颗粒酶中只有 GZMA 具有激活焦亡功能，而 Gasdermin 蛋白家族中也只有 GSDMB 可被 GZMA 水解。
研究人员表示，这项发现改写了焦亡只能经半胱天冬酶（Caspase）活化的定论，首次发现 Gasdermin 可在非天冬氨酸位点经 GZMA 水解执行打孔功能，并将经细胞毒性淋巴细胞诱导的细胞死亡认证为焦亡。
数据分析发现，膀胱癌、皮肤黑色素瘤和肾透明细胞癌中 GSDMB 高表达患者预后较好。
后经细胞实验证实，通过拮抗 PD-1 功能活化 T 细胞可增强其细胞毒性功能，诱导肿瘤细胞发生 GSDMB 介导的焦亡，而这种焦亡也进一步通过炎症特性激活了加强版的 T 细胞免疫。研究人员表示，这一部分工作增强了焦亡在肿瘤治疗中的可能性。
原始出处：
Zhiwei Zhou， Huabin He， Kun Wang， et al. Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science 16 Apr 2020： eaaz7548. DOI： 10.1126/science.aaz7548.
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