Ann. Oncol：癌症疫苗与化疗对HLA-A2阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗耐药患者的随机开放标签对照研究：ATALANTE-1

在过去的十年中，缺乏致癌驱动因素的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）初治患者的治疗策略因免疫检查点阻滞剂（ICB）的批准而发生了革命性的变化，ICB作为单一疗法或联合疗法，包括双重免疫疗法。然而，最终，大多数患者会复发，这种对化疗（CT）-ICB的耐药性在没有任何注册治疗的情况下代表了未满足的医疗需求，并且只有来自随机研究的有限数据。在这种情况下，CT仍然是护理标准（SoC）。在欧洲，ICB失败后，多西紫杉醇是首选，通常作为单一疗法给药。单一CT（通常为多西紫杉醇）的替代方案可能是CT与抗血管生成药物（如尼达尼布，雷莫芦单抗和贝伐珠单抗）组合的两倍，但与ICB前时代的多西紫杉醇单药治疗相比，这些策略并没有改善总生存期（OS）或导致OS的适度改善。

OSE2101是一种T细胞特异性免疫疗法，旨在诱导针对NSCLC中经常过表达的五种肿瘤相关抗原（TAA）的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）（HER-2/neu，CEA，MAGE 2，MAGE 3和p53）。在ICB前时代，在64例HLA-A2阳性铂类难治性晚期NSCLC患者中，OSE2101的中位OS为17.3个月，1年OS为60%。除了临床活性外，OSE2101在91%的患者接种疫苗后诱导了对至少一种表位的CTL免疫应答。总体而言，在晚期NSCLC中，较长的存活率与OSE2101疫苗诱导的较高数量的免疫应答显著相关。III期ATALANTE-1试验评估了OSE2101与标准CT在ICB后进展性疾病（PD）患者中的疗效和安全性。

方法：符合条件的患者为接受了一系列ICB治疗的局部晚期或转移性EGFR/ALK阴性NSCLC，东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态（PS）0-1，并集中确认全血中HLA-A2阳性。在这项开放标签的国际ATALANTE-1试验（NCT02654587）中，患者被集中随机分配（最初为1:1，然后在2017年12月方案修正案4后为2:1）至OSE2101或培美曲塞或多西他赛的SoC CT。

1 人群和基线特征

在2016年2月至2020年4月期间，来自9个国家的219名患者被随机分配接受OSE2101（n=139）或SoC（n=80）。ITT人群和主要人群的治疗组之间的患者特征平衡良好，没有重大差异。

2 ITT人群的中期分析和疗效

对103例患者进行了至少1年随访的80例（78%）事件的计划中期分析（截止2020年2月26日），在OSE2101组中，显示12个月OS率为46.0%（95%CI 33.4%至59.1%），在SoC组中，12个月的OS率为36%（95%Cl 21%至54%）。在最终分析（截止2021年1月15日）中，219例的181例患者（83%）的中位OS为8.8个月（95%Cl 7.6-10.8个月），OSE2101为8.3个月（95%Cl 6.5-9.8个月）（HR 0.86，95%Cl 0.62-1.19，P=0.36）。

3 ICB继发性耐药患者的疗效

在最终分析（截止2021年1月15日）中，中位随访24.8个月（95%Cl 15.7-30.3个月）后，在主要人群中观察到95例（80.5%）死亡。OSE2101组的中位OS为11.1个月（95%Cl 8.6-13.5个月），SoC组为7.5个月（95%Cl 4.7-10.3个月）（HR 0.59，95%Cl 0.38-0.91，P=0.017）。

OSE2101组的12个月OS率为44.4%（95%CI 32.8%至54.6%），而SoC组为27.5%（95%CI 14.3%至42.4%）。在所有预定义的亚组中都显示了OSE2101相对于SoC的一致生存益处。

3 安全性分析

总体而言，97%的患者（96%OSE210100%SoC）经历了至少一次AE。OSE2101患者中有35.4%（与药物相关的11.4%）观察到≥3级药物不良反应，SoC患者中有64.9%（与药物相关的35.1%）。最常见的严重药物相关AE是OSE2101的3级发热（n=2，2.5%）和SoC的3-4级中性粒细胞减少和虚弱（n=6，16.2%）。两个治疗组均无致命性AE，OSE2101组无4级AE。AE导致两名接受OSE2101治疗的患者（2.5%）和四名接受多西紫杉醇治疗的患者（10.8%）停药，这些患者均与研究治疗无关。

随机人群的安全性与ICB继发性耐药患者的安全性一致。在95%的OSE2101患者和100%的SoC患者中至少观察到一次AE（P=0.049）。≥3级AE（P<0.0001），≥3级药物相关AE（P<0.0001）和导致退出研究的AE（P=0.017）在OSE2101组中的频率明显低于SoC组（86%的患者使用多西紫杉醇）。

结论：在患有晚期 NSCLC 且对免疫治疗继发耐药的 HLA-A2 阳性患者中，与 CT 相比，OSE2101 提高了生存率，且安全性更高。有必要对该人群进行进一步评估。

原始出处：

Besse B, et al. 2023. Randomized open-label controlled study of cancer vaccine OSE2101 versus chemotherapy in HLA-A2-positive patients with advanced non-small-cell lung cancer with resistance to immunotherapy: ATALANTE-1☆. Annals of Oncology 34:920-933. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.07.006.