European Respiratory Journal:右心室病理机制的新认识

2024-09-23 刘少飞 MedSci原创

右心室硬度与心脏储备和运动能力受损的相关性,展示了右心室硬度在PAH中的生理学相关性。

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在第六届世界肺动脉高压研讨会(WSPH)期间,我们的工作组描述了对右心室(RV)衰竭的遗传贡献理解的扩展,提出了关于性激素在右心室衰竭中的作用尚未解答的问题,并强调了当时对右心室功能障碍中代谢作用的相对初步理解。自那次会议以来,这些领域的许多方面取得了重大进展。本节重点介绍了自第六届WSPH以来的新知识。图1总结了目前对影响右心室功能的关键病理生理机制的理解,并标出了它们的作用时间框架。随着对这一主题的兴趣和出版物的增加,我们无法讨论所有最新的研究成果,因此重点关注了几个关键研究领域。

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图1. 右心室(RV)功能障碍在肺动脉高压(PAH)中的全身、器官、细胞和分子原因及随后的生理后果。增加的后负荷结合自主神经张力紊乱和心肌灌注/需求不匹配,导致心肌细胞结构和功能的致病性变化,这些变化部分由线粒体代谢功能障碍、由于成纤维细胞增殖和激活导致的纤维化加重以及病理性炎症驱动。这些细胞和器官层面的改变增加了右心室的僵硬度,降低了其收缩能力,进而导致右心房扩张/功能障碍、右心室扩张和三尖瓣返流。这最终导致脏器低灌注和静脉充血,引发肝脏和肾脏功能障碍。HIF:缺氧诱导因子;PDK:丙酮酸脱氢酶激酶;WNT:无翼蛋白;lncRNA:长链非编码RNA;n-乙酰胆碱:尼古丁型胆碱;AMPK:腺苷酸酰化酶;NLRP:NACHT-、LRR-和pyrine结构域蛋白。

右心室炎症与纤维化

临床前动物实验数据和临床数据均表明,慢性炎症加剧右心室(RV)功能障碍,因此对抗炎症可能具有增强右心室功能的效果。首先,一项RNA-seq研究评估了暴露于Sugen5416-缺氧(SuHx)的Fischer大鼠和SD大鼠的不同右心室表型,发现Fischer大鼠的更严重的右心室表型以促炎环境为特征。另一项基于转录组学的研究发现,野百合碱(MCT)和SuHx大鼠中激活了多条炎症途径。重要的是,旨在减少右心室炎症的干预在临床前研究中显示出增强右心室功能的效果。小分子拮抗糖蛋白-130,这是白细胞介素(IL)-6超家族细胞因子的主要受体,通过抑制微管重塑和重新编程线粒体代谢来增强MCT大鼠的右心室功能。此外,巨噬细胞NACHT-、LRR-和pyrine结构域含量的NLRP3激活在MCT和SuHx大鼠中均显而易见,而抑制NLRP3炎症小体可以抗击右心室功能障碍,并减少MCT大鼠的右心室纤维化。在PAH患者的右心室样本中,IL-1β水平高于对照组,突显了拮抗NLRP3的潜在转化价值。

不利的右心室纤维化是由炎症细胞因子、免疫细胞、心肌细胞和成纤维细胞之间复杂的相互作用引起的。最近在成纤维细胞生物学方面的进展定义了可以靶向的途径,以抑制成纤维细胞的激活和病理性右心室纤维化。右心室心肌细胞与成纤维细胞之间的相互作用的重要性现在已经显而易见,因为心肌细胞衍生的乙酰胆碱通过α7型烟碱乙酰胆碱受体激活右心室成纤维细胞。用尼克马胺(一种烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂)治疗SuHx大鼠可以抑制右心室纤维化,并恢复右心室舒张功能。此外,MCT动物的右心室成纤维细胞中DNA甲基转移酶-1和-4水平较高,这会刺激缺氧诱导因子-1α(HIF1α)的激活。HIF1α通过丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)-1和-3的表达抑制线粒体功能。这一表观遗传轴最终促进了过量的III型胶原蛋白合成和右心室纤维化,抑制这一轴与二氯乙酸可以抗击MCT大鼠的右心室纤维化/功能障碍。重要的是,PAH患者的右心室成纤维细胞中PDK-1水平升高,突显了与人类生物学的重要联系。另一种右心室成纤维细胞的表观遗传调节因子是长链非编码RNA H19。H19的拮抗可以防止成纤维细胞分化为肌成纤维细胞,因为它在体外降低了I型和III型胶原蛋白转录本水平,并在体内增强右心室功能。最后,与正常右心室对照组相比,PAH患者右心室样本中的Wnt信号通路被诱导,其活性与右心室纤维化相关。在右心室成纤维细胞中,Wnt信号通路促进肌成纤维细胞的转分化,小分子拮抗Wnt可以减轻右心室纤维化并恢复右心室功能。有趣的是,前述成纤维细胞通路可能不会在右心室纤维化和功能障碍退行时终末激活,一旦右心室后负荷正常化,纤维化和功能障碍可能会减退。小鼠的肺动脉渐进性带束术可以使右心室功能正常化,右心室纤维化减退,这可能通过抑制生长因子基因来介导。

重要的是,人类数据也支持炎症/纤维化轴在PAH中对右心室功能产生负面影响的假设。在右心室功能障碍的PAH患者中,血清IL-6水平升高。IL-6水平较高的患者对后负荷增加更敏感,并且具有更高的N末端脑钠肽(NT-proBNP)水平。对人类右心室组织的转录组分析显示,PAH患者中IL-6转录本丰度升高,且IL-6激活的Janus激酶/信号转导子和转录激活因子(JAK/STAT)信号通路是将失代偿右心室患者与对照组比较时最富集的途径之一。

在由影像学和血流动力学确定的右心室功能障碍的晚期阶段,相关炎症和细胞外基质重塑的多个途径在啮齿动物和人类中均被上调。此外,血清中五种细胞外基质蛋白的面板在德国和英国队列中提供了预后价值。血清纤维化标志物可以预测右心室功能障碍,并且识别出促纤维化蛋白潜在转化生长因子β结合蛋白(LTBP)-2作为右心衰竭的重要生物标志物,因为其水平随着右心室功能障碍的严重程度增加。此外,LTBP-2水平为当前风险分层模型增加了预测价值,在两个独立的PAH队列中。是否这些疾病标志物在右心室功能障碍和/或衰竭中具有机制作用尚不清楚。

最近的研究显示,右心室硬度与心脏储备和运动能力受损的相关性,展示了右心室硬度在PAH中的生理学相关性。与心脏储备高的PAH患者相比,心脏储备低的PAH患者在运动过程中表现出更高的右侧压力、右心室刚度以及左心室舒张和搏动功的减少,这表明运动揭示了显著的右心室刚度,导致病理性右左心室互动。最后,右心室功能障碍的影像学标志物包括右心室自由壁T1信号的升高,这是纤维化的标志,与右心室射血分数(RVEF)减少和肺动脉刚度增加密切相关。因此,人类数据表明,炎症-纤维化轴与右心室功能障碍相关。

原始出处:

Pathophysiology of the right ventricle and its pulmonary vascular interaction;Anna R. Hemnes, David S. Celermajer, Michele D'Alto, Francois Haddad, Paul M. Hassoun, Kurt W. Prins, Robert Naeije, Anton Vonk Noordegraaf;European Respiratory Journal Jan 2024, 2401321; DOI: 10.1183/13993003.01321-2024

作者:刘少飞



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  1. 2024-09-23 医鸣惊人

    认真学习了

    0

  2. 2024-09-23 刘桂林

    世界是世界的,中国是中国的

    0

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