贝家讲坛｜肺癌靶向治疗的进化征程，探索在耐药迷雾中的突围之道

韩宝惠教授：我们了解到，EGFR信号传导的传统通路自其发现以来已超过二十年，且该通路中的EGFR突变作为抑制靶点，在恶性实体瘤，尤其是肺癌的治疗中，开创了具有里程碑意义的治疗策略——靶向治疗。至今，靶向治疗已历经第一代、第二代及第三代的演进。

尽管第一代药物拥有其独特优势，但其耐药期相对较短，耐药现象易发，且伴随一定的毒性反应。随后，第二代药物应运而生，该类药物为不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，但相较于第一代，其毒性有所增强，特别是腹泻、皮疹及甲沟炎等不良反应更为显著。

紧接着，以奥希替尼为代表的第三代TKI问世，该类药物以更长的PFS、能够穿透血脑屏障并对脑转移具有良好治疗效果为特点。尽管第三代TKI同样存在毒性，如皮肤毒性（甲沟炎）与第一代相似，但其可能引起的肝损伤或转氨酶升高则需特别关注。当然，任何药物均可能伴随毒副反应。

对于服药期间出现的毒副反应，我们应客观评估，并根据毒性分级进行管理。若毒性达到3级以上，则需高度重视，可能需停药观察；4级毒性则需永久性停药。对于1级及2级毒性，经适当干预后可能恢复正常，患者可继续使用原药物。然而，对于3级以上乃至4级、5级的毒性反应，则必须停药或更换其他药物，因为不同药物，如进口的奥希替尼与国产的阿美替尼、伏美替尼等，其毒副反应可能存在差异。

比如，若阿美替尼导致心肌酶谱中的CK水平升高，进而对心脏产生不良影响，此时我们可考虑更换为对心肌酶谱影响较小的第三代TKI进行治疗。此举旨在确保治疗效果不受影响的同时，有效规避潜在的毒副反应。

韩宝惠教授：在三代TKI耐药出现后，深入探究其耐药机制显得尤为重要。其中，C797S突变是三代TKI靶点内耐药的主要原因。针对这一耐药机制，目前我们正致力于开发第四代靶向治疗药物，旨在特异性地针对C797S突变进行治疗。

然而，三代TKI耐药还涉及其他多种机制，如细胞类型转化（如转化为小细胞肺癌或鳞癌）以及旁路激活（如BRAF V600E突变、c-MET扩增等）。这些耐药机制的处理需采取多样化的策略，而非单一途径。因此，我们需根据具体的耐药机制进行分类管理和处理。

值得注意的是，尽管针对小细胞类型转化的治疗方案已有所研究，但相关样本量较小，数据尚不充分。总体而言，转化为小细胞肺癌的患者其疗效往往不如原发性小细胞肺癌患者。然而，采用小细胞肺癌的治疗方案相较于其他非小细胞肺癌方案，仍显示出一定的有效性。尽管如此，其疗效仍不及原发性小细胞肺癌的一线治疗数据。

因此，三代TKI耐药后的处理需综合考虑多种耐药机制，并根据具体情况制定个性化的治疗方案。该领域的研究仍处于初始阶段，未来还需进一步深入探索和优化治疗方案。

闫小龙教授：EGFR-TKI药物自问世以来，已历经二十余载。在此期间，我们在该类药物的围手术期治疗领域经历了诸多曲折与探索。

早在2002年，即二十二年前，国际上便启动了BR19这项TKI辅助治疗的研究。然而，由于当时EGFR靶点尚未明确，仅针对EGFR高表达的患者进行研究，导致上千例患者未能从中获益，后续的RADIANT研究亦遭遇了类似的失败。直至EGFR突变这一关键靶点被明确，ADJUVANT研究及最近的EVIDENCE研究（均针对一代TKI）以及国际上的多项三代TKI研究才相继取得突破，这些研究公布的五年OS数据，终于将我们引领至围手术期靶向治疗的新时代。

这一时代的到来实属不易，因为相较于已在中国广泛应用并取得良好结果的免疫治疗（自2018年免疫疗法元年始），围手术期靶向治疗的证据积累更为艰难。尽管免疫治疗在检测及临床应用上面临诸多挑战，但其在新辅助及辅助治疗领域均已获得了良好的指南推荐。然而，在围手术期靶向治疗领域，目前仅有两个药物——奥希替尼（基于ADAURA研究）和埃克替尼（基于EVIDENCE研究）——获得了临床证据支持并获批应用。其他药物虽有应用，但整体推荐及获批尚需时日。

在选择这些药物时，我们需综合考虑多个因素，包括有效性、安全性、后线治疗选择以及药物的可及性。从疗效上看，一代TKI与三代TKI的表现均十分出色，其HR极低，DFS及OS结果均令人满意。特别是国产埃克替尼，其多项随机对照研究结果显示，五年DFS甚至可超过60个月，OS结果亦十分优异。

在安全性方面，由于术后辅助治疗需要持续使用两年甚至更长时间，我们尤为关注药物的心脏安全性问题。三代EGFR-TKI存在QT间期延长的共性风险，因此，在保障疗效的基础上，有时我们会从安全角度出发选择一代TKI。

闫小龙教授：通过分析几项研究，我们可以观察到Ⅰ期患者，特别是ⅠB期患者，在接受术后辅助TKI治疗与其他疗法相比时，其HR大约在0.5左右，这表明TKI治疗对ⅠB期患者具有显著优势，因此强烈推荐。

接下来需要讨论的是ⅠA期患者的情况。从各项研究的趋势来看，对ⅠA期患者进行辅助治疗是大势所趋。特别是在三代TKI药物的应用中，对于ⅠA2和ⅠA3期（即肿瘤大小为1～3公分）的病理提示高危的患者，辅助前期治疗已经显示出良好效果。

国产埃克替尼也在进行相关研究，结果显示，针对ⅠA期中具有高危因素的患者，如脉管侵犯、胸膜侵犯，特别是当实体型或微乳头型成分占比超过20%时，从多个研究角度均表明需要加强术后治疗。在这种情况下，TKI治疗无疑是一个重要且不可或缺的选择。

王慧娟教授：作为肺癌领域的医生，我们日常面对的大多是晚期肺癌患者。当我们遇到ALK融合阳性的患者时，内心总是充满欣喜。这是因为这类患者有机会接受效果显著的靶向药物治疗。自首个针对ALK的靶向药物克唑替尼上市以来，已历经近七八年的时间。在此期间，ALK-TKI已从一代发展至二、三代。在国内，不仅有进口的ALK抑制剂，还有众多国产ALK抑制剂，这些药物为患者的长期生存提供了有力保障，因为药物的进步直接关联着整体疗效的提升。

从临床研究数据来看，以阿来替尼、恩沙替尼和布加替尼为代表的二代ALK-TKI，在初诊ALK阳性患者中的中位PFS均超过36个月，甚至达到40多个月，这些数据极为亮眼。这意味着超过50%的患者仅凭单一药物即可控制病情三年以上，避免病情进展。对于患者而言，这无疑是个好消息。以洛拉替尼为代表的三代ALK-TKI，在ASCO会议上也报道了其5年PFS率超过60%。因此，无论是二代还是三代ALK-TKI，作为ALK阳性患者的初诊治疗药物，都能为患者带来长期生存获益。

对于医生而言，看到ALK阳性患者，尤其是那些年轻女性患者，能够在不影响带孩子、工作和生活的情况下正常生存，我们深感欣慰。然而，ALK领域仍存在未解之谜，即并非所有患者都能实现100%有效，尽管当前有效率已高达70%～80%。

作为医生，我们追求的是每位患者都能得到有效治疗。但现实是，无论是二代还是三代ALK-TKI，其有效率均维持在70%～80%的区间内，仍有部分患者治疗后未达到缓解，即肿瘤未明显缩小。

在探讨有效率差异的同时，我们还应关注PFS率。PFS率指的是患者接受治疗一段时间后，仍继续接受治疗的比例。在研究ALK数据时，我们发现一个有趣的现象：患者接受ALK抑制剂治疗满两年后，生存曲线趋于平稳，意味着无论患者接受的是二代还是三代ALK-TKI，只要能坚持治疗两年，未来很可能长期处于不进展状态，即从ALK抑制剂中持续获益。

比较二代和三代ALK-TKI的差异，我们发现约30%～35%的二代ALK-TKI患者可能无法坚持治疗两年，但约2/3的患者在治疗后两年生存曲线趋于平稳，持续从ALK-TKI中获益。而三代ALK-TKI中，约有20%的患者在两年内治疗失败。

这引发了一个新的临床问题：为何部分患者无法从ALK-TKI中获得长期获益？我们猜测，可能与患者合并其他驱动基因变异有关，如TP53突变。TP53是肿瘤的重要的“看家基因”，合并TP53突变的ALK阳性患者预后较差。当然，也可能存在其他导致ALK-TKI耐药的机制，但目前相关数据较少。

未来，我们需要识别出预后较差的患者，并尝试联合治疗方案。在EGFR-TKI领域，联合化疗已显示出增效作用，甚至联合双抗加化疗或再联合三代TKI的模式也在探索中。我们期待在未来能够识别出对ALK-TKI预后较差的患者，并给予联合治疗，以进一步提高疗效，让更多患者从药物治疗的进步中获益。

王慧娟教授：恩沙替尼作为我国自主研发的二代ALK-TKI，其重要性不言而喻。我一直坚信，国产药物必须紧跟时代步伐，不断取得进步。这是因为我国人口众多，肿瘤患者数量庞大，无法完全依赖进口药物。若过度依赖进口，定价权将旁落他人之手。

国产药物的上市与良好疗效，是我们在掌握定价权、推动药物合理降价的关键。这背后涉及到一个重要的概念——药物经济学。药物经济学旨在评估患者在获得相同长期生存效果时，所需承担的经济成本是否合理。在当前医疗环境下，靶向药物的治疗周期往往长达数年，尽管部分药物已纳入医保，但费用依然不菲。

以三代ALK-TKI洛拉替尼为例，其每月费用高达15,000多元，而阿来替尼和布加替尼也在12,000～13,000元之间。相比之下，恩沙替尼的月费用仅为9000多元。在医保政策下，尽管省市医保患者可享受80%或85%的报销比例，但新农合医保、市医保或居民医保患者的报销比例仅为60%～65%。这意味着，服用三代TKI的月自费费用可能超过5000元，而恩沙替尼则可能仅需两三千元。对于患者家庭而言，三代TKI的年支出可能高达6万元，而二代TKI则仅需3万元左右。因此，尽管医生认为某些药物疗效显著，但患者仍可能因经济原因无法承担。药物经济学成为制约患者能否负担得起药物的重要因素。

此外，ALK阳性患者需要长期在家服药，药物的安全性也尤为重要。由于患者不在医院监管范围内，医生对靶向药物安全性的重视程度和管控程度往往高于化疗、免疫治疗或ADC药物治疗。

为确保患者安全，医生需对每个靶向药物的不良反应谱有清醒认识，并告知患者回家后仍需进行的检查项目。这不仅是经济学问题，也是安全性和社会性问题。医生希望在临床试验中能选择既经济又实惠、疗效好、副作用小的药物，以确保患者在家服药时更加放心，并充分发挥药物的最大疗效。

恩沙替尼在这一领域具有明显优势。其不良事件发生率较低，主要为皮疹等易于发现和处理的症状。因此，恩沙替尼成为临床医生高度认可的治疗选择。