IBD:Upadacitinib和Risankizumab的临床应答与炎症性肠病抗TNF-α应答不足机制减轻相关

2023-12-13 xuyihan MedSci原创

本研究提示,upadacitinib和risankizumab影响TNF-IR上调的机制,这可能解释了它们在TNF-IR IBD患者中的临床应答。

炎症性肠病(IBD)主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),以胃肠道慢性复发性炎症为特征。虽然抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)-α疗法是IBD治疗的一个突破,但高达40%的IBD患者是主要的抗TNF-α治疗应答不足(TNF-IR)患者,另有30% ~ 40%的患者在治疗1年内失去应答。因此,IBD TNF-IR患者对新型靶向治疗的需求明显未得到满足。Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)信号通路参与炎症反应的激活,许多参与IBD病理的细胞因子通过该通路转导细胞内信号。几种JAK抑制剂目前已被批准或正在评估用于治疗IBD,并对TNF-IR患者显示出临床应答。Janus激酶(JAK) 1抑制剂upadacitinib和IL-23抑制剂risankizumab对抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)-α应答不足(TNF-IRs)的IBD患者有效。我们的目的是了解介导upadacitinib和risankizumab应答的机制。

我们整合了接受抗TNF -α治疗的IBD患者的8个组织转录组数据集以及溃UC的单细胞RNA测序数据,以确定TNF-IR机制。我们利用对接受upadacitinib或risankizumab治疗的TNF-IR克罗恩病患者进行的临床研究中的RNA测序结肠组织数据确定了upadacitinib和risankizumab对TNF-IR有利的修饰机制。

我们发现7个TNF-IR上调的模块与固有/适应性免疫反应、干扰素信号传导和组织重塑相关,6个TNF-IR上调的细胞类型与炎症成纤维细胞、毛细血管后小静脉、炎症单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和循环B细胞相关。在JAK1应答者中,upadacitinib与大多数TNF-IR上调模块(JAK1-R)的表达显著降低相关。相比之下,在接受安慰剂治疗的TNF-IR患者或JAK1应答不足(JAK1-IR)患者中,这些模块无变化。此外,在JAK1-R患者中,upadacitinib治疗后,6种TNF-IR上调的细胞类型中有4种显著减少,但在接受安慰剂治疗的受试者或JAK1-IR患者中未见这一情况。我们在接受risankizumab治疗的TNF-IR患者的结肠活检样本中观察到类似结果。

本研究提示,upadacitinib和risankizumab影响TNF-IR上调的机制,这可能解释了它们在TNF-IR IBD患者中的临床应答。

原始出处:

Wang J, Macoritto M, Guay H, Davis JW, Levesque MC, Cao X. The Clinical Response of Upadacitinib and Risankizumab Is Associated With Reduced Inflammatory Bowel Disease Anti-TNF-α Inadequate Response Mechanisms. Inflamm Bowel Dis. 2023 May 2;29(5):771-782. doi: 10.1093/ibd/izac246. PMID: 36515243.

作者:xuyihan



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