盘点：近期前列腺癌重大成果一览

2016-09-24 MedSci MedSci原创

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤之一，我国近年来发病率也逐渐增加。前列腺特异性抗原（PsA）的广泛应用，由于提高了前列腺癌的早期诊断率而降低了患者死亡率，但由于其特异性低，造成了大量的过度诊断与治疗。【1】JNCI：检测指甲中硒浓度，预测前列腺癌风险一些观察研究表明，更高的硒水平与更低的前列腺癌风险有关；但是这些研究都没有为硒水平与前列腺癌风险之间的关系提供精确评估，比如不同前列腺癌分

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤之一，我国近年来发病率也逐渐增加。前列腺特异性抗原（PsA）的广泛应用，由于提高了前列腺癌的早期诊断率而降低了患者死亡率，但由于其特异性低，造成了大量的过度诊断与治疗。

【1】JNCI：检测指甲中硒浓度，预测前列腺癌风险

一些观察研究表明，更高的硒水平与更低的前列腺癌风险有关；但是这些研究都没有为硒水平与前列腺癌风险之间的关系提供精确评估，比如不同前列腺癌分级分期与硒水平的关系如何？

研究纳入了来自15个前瞻性研究的参与者，对他们的数据进行了合并分析，这些参与者主要是欧洲血统的白人男性。评估了血液或指甲中硒浓度与前列腺癌风险之间的关联。使用多变量调整后的logistic回归分析，评估两者间关联。

数据显示，血液中硒浓度与总的前列腺癌风险无关（硒浓度每增加80%，多因素校正后前列腺癌OR=1.01, 95% CI = 0.83 to 1.23；基于4527例前列腺癌患者和6021例对照组参与者）。不过前列腺癌侵袭性间具有异质性（如晚期或致死亡的前列腺癌，异质性分析P = .01）；血液中硒浓度高，与侵袭性疾病风险的降低有关（OR = 0.43, 95% CI = 0.21 to 0.87），但是与非侵袭性疾病无关。

指甲硒浓度与总的前列腺癌风险呈负相关（OR = 0.29, 95% CI = 0.22 to 0.40, P-trend < .001；基于1970例前列腺癌患者和2086例对照组参与者）；不管是非侵袭性疾病（OR = 0.33, 95% CI = 0.22 to 0.50）还是侵袭性疾病(OR = 0.18, 95% CI = 0.11 to 0.31, 异质性分析P = .08)，指甲硒浓度与前列腺癌风险呈负相关。

指甲硒浓度与前列腺癌风险呈负相关，但是血液中硒浓度与前列腺癌风险无关；不过对于侵袭性前列腺癌，指甲和血液硒浓度均可以反应其风险。（文章详见--JNCI：检测指甲中硒浓度，预测前列腺癌风险）

【2】JCO：颠覆！新的研究表明输精管切除术与前列腺癌风险增加无关

两项美国大型队列研究显示，男性行输精管切除术并没有增加其前列腺癌发生及因前列腺癌死亡的风险。该项新的研究发表于Journal of Clinical Oncology,纳入了参与癌症预防研究Ⅱ的年龄超过40岁的363726位男性，观察输精管切除术和前列腺癌致死之间的联系。1982-2012年间的随访中共有7451人死于前列腺癌。

结果显示,输精管切除术与前列腺癌死亡率无关：42015名行输精管切除术的男性中,641人死于前列腺癌，相比之下，321711名未行输精管切除术的男性中, 6810人死于前列腺癌[危险比为1.01，（95%可信区间为0.93-1.10）]。（文章详见--JCO：颠覆！新的研究表明输精管切除术与前列腺癌风险增加无关）

【3】NEJM：局限性前列腺癌患者，接受哪种治疗方法更好？

目前，通过前列腺特异性抗原（PSA）检测的前列腺癌治疗效果的比较仍然不确定。

研究人员纳入17例前列腺特异性死亡：主动监测组8例（每1000人年1.5例死亡; 95％的置信区间[CI]，0.7至3.0），手术组5例（每1000人年0.9例死亡; 95％CI，0.4至2.2），放疗组4例（每1000人年0.7例死亡; 95％CI，0.3至2.0）;各组间的差异不显著（对于所有比较P=0.48）。此外，各组的全因死亡人数无显著差异（共有169例死亡; 三组间比较P=0.87）。与手术组（13例，每1000人年2.4例事件; 95％CI 1.4至4.2）或放疗组（16例，每1000人年3.0例事件; 95％CI，1.9至4.9）相比，在主动监测组中有更多的患者发生转移（33例；每1000人年6.3例事件; 95％CI，4.5至8.8）（所有比较P=0.004）。主动监测组的疾病进展率（112例; 每1000人年22.9例；95％CI，19.0至27.5）比手术组（46例；每1000人年8.9例; 95％CI，6.7至11.9）或放疗组（46例；每1000人年9.0例；95％CI，6.7至12.0）的疾病进展率高（P <0.001）。

在平局随访10年时，不管怎样治疗，前列腺癌特异性死亡率都较低。与主动监测相比，手术和放疗都会降低疾病进展的发生率。（文章详见--NEJM：局限性前列腺癌患者，接受哪种治疗方法更好？）

【4】JAMA Oncol：转移性前列腺癌，多西他赛治疗周期越多越好

Mainsail试验是一个跨国的3期随机研究，纳入了1059例接受多西他赛+强的松+来那度胺（DPL）或多西他赛+强的松+安慰剂（DP）治疗的mCRPC患者；直到疾病进展或不可接受的不良反应发生，才停止治疗。DPL组的中位OS比DP组更差。由于DPL组治疗方案毒性效果的增加，DPL组患者的多西他赛治疗周期更少（中位数 6；对照组为8），但是剂量强度在两组间具有可比性。我们对ITT人群进行了主要的单因素和多因素分析，以及排除因疾病进展停止治疗的患者和治疗周期≤4的患者后，进行敏感性分析，最大限度地减少混杂因素的影响。研究以总的多西他赛治疗周期数目作为独立因素。

总体而言，Mainsail试验的1059例患者均纳入了本次分析（平均[SD]年龄，68.7 [ 7.89 ]岁）。≥8个治疗周期与更好的OS有关（HR 1.909; 95% CI, 1.660-2.194; P < .001），与来那度胺治疗无关(HR, 1.060; 95% CI, 0.924-1.215; P = .41)。同样，在敏感性分析中，多西他赛治疗周期越多，患者的OS越好；≥10个周期 vs 8-10个周期，中位OS分别为33.0个月和26.9个月；接受5-7个治疗周期的患者，其中位OS为22.8个月(P < .001)。

这些研究结果表明，多西他赛治疗周期越多，患者的总生存率越好；但是还需要前瞻性试验对结果进行验证。（文章详见--JAMA Oncol：转移性前列腺癌，多西他赛治疗周期越多越好）

【5】Lancet Oncol：镭-223辅助治疗前列腺癌

先前的ALSYMPCA试验结果表明，对于有骨转移症状的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，镭-223 vs 安慰剂,患者的总生存期显著更长。

研究人员纳入696名接受了至少一次镭-223治疗（静脉注射50kBq/kg，4周1次，持续6次；可同时进行其他抗肿瘤治疗）；403名（58%）患者完成了6次镭-223治疗。523名（75%）出现了任何级别的不良事件，其中281名（40%）与治疗相关。最常见的≥3级不良事件（与治疗相关）为贫血（32名（5%)）、血小板减少（15名（2%））、中性粒细胞减少（10名（1%））、白细胞减少（9名（1%））。243名（35%）患者出现严重不良事件。

研究结果表明，不管这类患者有没有出现骨转移症状，镭-223+阿比特龙或恩杂鲁胺都是安全的；镭-223+阿比特龙、恩杂鲁胺或地诺单抗对患者总生存期的影响还需要进一步的研究来证实。（文章详见--Lancet Oncol：镭-223辅助治疗前列腺癌）

【6】前列腺癌早期诊断相关标志物的研究进展

前列腺癌是当前威胁全世界男性健康的主要恶性肿瘤之一，在欧美国家，其发病率已连续多年居男性恶性肿瘤发病率首位，死亡率居第二位。我国前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但随着我国人口老龄化和饮食结构的改变，近年来也呈逐年上升趋势。目前前列腺癌的早期诊断主要依赖于前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）和经直肠超声检查。PSA的广泛应用无疑会提高前列腺癌的早期诊断，但PSA特异性较低，从而导致前列腺穿刺活检结果阴性率较高，也使得重复穿刺数增加。尤其是PSA水平介于3～10 ng/mL的人群，其前列腺穿刺活检的阴性率接近60%～75%。且目前关于PSA筛查能否降低前列腺癌患者死亡率，还存在着较大的争议。因此，为了减少不必要的前列腺穿刺活检，并对前列腺癌进行更精准的早期诊断，有必要探寻敏感度更高、特异性更好的前列腺癌相关标志物。本文将对前列腺癌早期诊断相关标志物的研究进展进行论述。（文章详见--前列腺癌早期诊断相关标志物的研究进展）

【7】BMC Med：男孩子发育晚，前列腺癌风险低

流行病学研究已经观察到,性发育过早与前列腺癌之间的正相关关系，但男孩性成熟的标志是不精确的，并且观测估计可能会遭受一定程度的不受控制的混杂因素影响。为了评估两者之间是否存在某种联系，我们使用了孟德尔随机化(MR)方法评估青春期发育对前列腺癌的影响。

结合与男性Tanner分期有关的13个单核苷酸多态性（SNPs）我们得到一个青春期发育的加权遗传风险评分。分数越高意味着青春期发生更迟。我们研究了得分与前列腺癌、分期和级别的关系；研究队列为英国为基础的ProtecT病例对照研究(n = 2,927)；PRACTICAL联盟(n = 43,737)作为复制样本。

数据显示，ProtecT队列中，青春期遗传得分与前列腺癌分级呈负相关（高级别 vs 低级别癌症每三分之一评分 OR：0.76; 95 % CI, 0.64-0.89）。更迟的青春期身体发育（相当于同年龄青春期男孩一个Tanner分期的差距）可降低77 % (95 % CI, 43-91 %)的高Gleason前列腺癌风险。

PRACTICAL队列中，青春期遗传评分与前列腺癌分期相关（晚期 vs 局部每三分之一 OR：0.95; 95 % CI, 0.91-1.00），与前列腺癌特异性死亡率有关（所有案例中每三分之一的HR：0.94; 95 % CI, 0.90-0.98），但不与疾病分级相关。

结果表明，性成熟年龄与前列腺癌风险有关；更迟的青春期性成熟可降低前列腺癌风险，尤其是侵袭性疾病风险。（文章详见--BMC Med：男孩子发育晚，前列腺癌风险低）

【8】Clin Nutr：番茄能降低前列腺癌患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平

含番茄红素的食品在前列腺癌发展中的作用尚不清楚。我们进行了研究探究番茄红素丰富的番茄干预能否降低前列腺癌患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平。

方法：在治疗前将79名前列腺癌患者被随机分配到以下营养干预组：每一天含30毫克番茄红素的番茄产品；番茄制品+硒、ω-3脂肪酸、大豆异黄酮、葡萄/石榴汁和绿茶/红茶（番茄+其他）；对照组。进行长达3周的研究。

结论：对非转移性前列腺癌患者，进行三周的番茄干预（番茄单独或添加硒和n-3脂肪酸），可降低患者的PSA水平；这种效应与疾病进展和血液中番茄红素、硒和ω-3脂肪酸的浓度有关。（文章详见--Clin Nutr：番茄能降低前列腺癌患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平）

【9】NEJM：应该对转移性前列腺癌患者进行基因检测？

根据The New England Journal of Medicine发表的数据，转移性前列腺癌男性相比局限性疾病的患者，更可能在DNA修复基因上有生殖细胞突变。

弗莱德哈钦森癌症研究中心的Peter Nelson博士和他的同事对92名男性转移性前列腺癌患者进行了研究。分离患者的生殖细胞DNA，采用测序分析方法来评估与癌症易感性相关的20个DNA修复基因的突变。

“这些发现可能改变临床实践，因为现在我们的研究表明，应该对晚期前列腺癌男性患者提供这些DNA修复基因的测试，”纪念斯隆凯特林癌症中心的Kenneth Offit博士说。“第二个重要的发现是，在这些家庭中我们看到了成群的癌症，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌，这是超过预期的，在以后也会进行更多的相关研究。”（文章详见--NEJM：应该对转移性前列腺癌患者进行基因检测？）

【10】Nat Commun：手术前利用液体活检标记物检测前列腺癌侵袭性

近日，来自加拿大多伦多大学的研究人员利用非侵入性液体活检方法发现了前列腺癌生物标记物，能够在手术前帮助鉴定侵袭性前列腺癌。

该研究发表在国际学术期刊Nature Communication上，研究人员认为对于许多男性来说生长缓慢低风险的前列腺癌可能永远都不需要进行手术治疗，而目前全世界存在许多过度治疗问题，该研究将推动精确的非侵入性诊断工具的开发。

该研究耗时四年，收集了大约300名病人的尿液样本，其中包含了前列腺分泌物，这些病人都进行过数字型直肠检查（DRE），DRE是确定是否需要进行进一步前列腺检查的标准临床检测方法。

随后研究人员利用靶向蛋白质组学技术精确定量了病人尿液样本中的几百种蛋白，确定液体活检的明显特征。首轮研究共包含了80名病人，定量出大约150种蛋白，随后研究人员进一步缩小范围选择了34种蛋白进行进一步研究。第二轮研究共包含了210名病人。

研究人员通过计算生物学方法，使用质谱获得的定量数据找到了可以指示侵袭性前列腺癌的液体生物标记物。他们计划进一步扩大病人样本数量，验证他们发现的这些生物标记物是否在前列腺癌领域有更广泛的临床应用。

研究人员这样说道："我们相信我们利用液体活检技术已经找到了手术前预测是否为侵袭性前列腺癌的生物标记物，这将有助于为病人进行个体化癌症治疗。"（文章详见--Nat Commun：手术前利用液体活检标记物检测前列腺癌侵袭性）

作者：MedSci

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