Blood：LCK抑制剂可逆转儿童T-ALL对糖皮质激素的耐药性。
2017-11-06 qinqiyun MedSci原创
急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）患儿常对糖皮质激素（GC）治疗产生耐药性。对于这些患者，被归类为强的松低反应者（PPR），与其他接受高风险的适应性疗法的T-ALL患儿相比，预后较差。
中心点：
LCK抑制剂可逆转儿童T-ALL对糖皮质激素的耐药性。
IL-4过表达可促进LCK诱导的糖皮质激素耐受。
摘要：
急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）患儿常对糖皮质激素（GC）治疗产生耐药性。对于这些患者，被归类为强的松低反应者（PPR），与其他接受高风险的适应性疗法的T-ALL患儿相比，预后较差。
自从GC可用于ALL患者的所有不同分期的疗程，GC耐药性成为提高这些患者预后所需面对的严峻挑战。但产生GC耐药性的机制尚未完全清楚，现Valentina Serafin等研究人员致力于解除信号调控的识别，以此探究新的治疗靶点。
研究人员首先通过反相蛋白阵列来识别PPR患者中被反常激活的淋巴细胞特异性蛋白-酪氨酸激酶(LCK）。研究发现LCK抑制剂（如达沙替尼、伯舒替尼、尼达尼布和WH-4-023）可显著诱导对GC有抗性的T-ALL细胞死亡；与地塞米松联合治疗，可缓解对GC的耐药性。并通过特异性LCK基因沉默和联合治疗来源于PPR患者的体外细胞得到验证。此外，研究人员还发现在PPR患者中，LCK超激活，从而上调CALCINEURIN/NFAT信号通路，导致IL-4过表达。加入IL-4培养的GC敏感性细胞对地塞米松的耐受性增强，而抑制IL-4信号可增加GC诱导的耐药性细胞的死亡。地塞米松联合达沙替尼可杀伤体内移植的白血病细胞。
实验结果表明这可作为常规支持疗法，改善T-ALL患儿对GC的耐药性。
原始出处：
Valentina Serafin，et al.Glucocorticoid resistance is reverted by LCK inhibition in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2017 ：blood-2017-05-784603； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-05-784603
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