Gastroenterol：香港中文大学科学家发现肠道微生物导致结直肠癌的直接证据！
2017-08-23 代丝雨、应雨妍 奇点网
作为胃肠道中的一大常见恶性肿瘤，结直肠癌（CRC）已经跻身全世界所有癌症中发病率的第三名，死亡率也紧随其后，位于第四。每年有至少140万人被确诊，死亡人数也超过发病人数的一半[1]，其中，我国的患者均占到1/4左右！
作为胃肠道中的一大常见恶性肿瘤，结直肠癌（CRC）已经跻身全世界所有癌症中发病率的第三名，死亡率也紧随其后，位于第四。每年有至少140万人被确诊，死亡人数也超过发病人数的一半[1]，其中，我国的患者均占到1/4左右！
对于一个癌症，要想找到治疗方法就要先知道为什么会发病。对于结直肠癌来说，它的风险因素有很多，比如年龄、家族病史、炎症性肠病、过量饮酒和大量加工肉类或红肉摄入等等。
随着肠道微生物研究的“崛起”，陆续有研究人员发现，结直肠癌的发生发展也和它有一些联系。这一次，新的研究就为它如何影响结直肠癌的发生和发展提供了新的“直接证据”。来自香港中文大学的于君教授带领团队与第三军医大学的研究人员合作，他们将结直肠癌患者的粪便微生物移植给了有癌症发生条件的小鼠，发现这推动、促进了小鼠肿瘤的出现！研究发表在消化领域顶级期刊《Gastroenterology》上[2]。
于君教授
近年来，随着肠道微生物研究的“崛起”，科学家们陆续发现，大肠杆菌、脆弱拟杆菌、具核梭杆菌和厌氧消化链球菌等都与结直肠癌有关，它们能释放基因毒素、调节肿瘤微环境或是刺激免疫细胞的免疫应答等等[3,4,5]，但是研究人员一直缺少“直接”的证据，这次的研究刚好解决了这个问题。
在新研究中，研究人员首先用氧化偶氮甲烷（AOM）和抗生素处理了小鼠，AOM是研究中最常用的一种诱导结直肠肿瘤发生的“致癌物”，诱导出的小鼠与人散发性结直肠癌的发病过程、分子和组织特点都很相似。接下来，他们给小鼠分别移植了结直肠癌患者和健康人的粪便，在第9周的时候对它们的肠道进行检查。粪便样本分别来自5个结直肠癌患者和5个健康人。科学家们分别将粪便样本混合之后使用，排除了个体差异。
结果显示，11只移植了结直肠癌患者粪便的小鼠中有7只发生了结肠息肉，而移植了健康人的只有2只，且结直肠癌组息肉的数量也明显更多。息肉的出现是氧化偶氮甲烷诱导的小鼠发生结直肠癌的“必经之路”，而在人体中，息肉虽然未必会一定都发展成恶性肿瘤，但它确实是一个关键的“癌前特征”。除了息肉外，结直肠癌组小鼠有9只肠道都出现了明显的炎症，这也是结直肠癌发生发展的主要致病因素。
不进行粪便移植的空白对照组（NC-A）、移植了健康人粪便（HC-A）和移植了CRC患者粪便（CRC-A）的小鼠在第9周出现息肉的比例
对无菌小鼠的试验也得到了相似的结论。在移植粪便之后的第8、20和32周分别进行检查，他们发现在第20周时，结直肠癌组小鼠结肠上皮细胞中，异常增生的占50.2%，而健康人组的占47.2%。
虽然3%的差距看起来不是很大，但经过累积就会变成巨大的差异。假设细胞生长周期为5天，死亡率不变，那么3%的增生率，会使细胞总数在120天内翻倍。在32周的无菌小鼠中，这个差距达到了8.6%，这意味着，同样的时间里，细胞总数将翻七倍[2]。这种过快的异常增殖与肿瘤的发生是密切相关的。
此外研究人员对移植了粪便的小鼠们进行了测序，发现移植了结直肠癌患者粪便小鼠肠道中的微生物丰度相比移植健康人的来说明显下降。在接受了移植的无菌小鼠中，研究人员观察到，随着时间的推移，在32周中，脆弱拟杆菌的数量逐渐增加，脆弱拟杆菌可以产生细菌毒素，激活多条与癌症发生有关的信号通路[6]，而普氏粪杆菌等一些抗炎细菌则逐渐减少。
脆弱拟杆菌
那么移植给小鼠的粪便菌群促进小鼠肿瘤发生背后的机制是什么呢？研究人员对移植了粪便的AOM小鼠和无菌小鼠相关基因的表达情况进行了分析。首先他们发现，在84个与肿瘤发生有关通路的关键基因中，有37个的表达增加了2倍多，这些基因分别调控着细胞增殖、凋亡、肿瘤干细胞的干细胞特性以及血管生成和癌细胞的侵袭转移能力。
除了这个“正面证据”外，还有一些“侧面证据”，就是与炎症反应有关的84个基因中，也有33个基因的表达增加了两倍多，它们中大多数都是编码细胞因子及其受体的基因。其中包括辅助性T细胞17和1（Th17、Th1）释放的一些促炎因子，都是早已被发现的，可以激活癌症相关信号通路、为癌细胞“改善”它们生活的肿瘤微环境的“老朋友”。其中更是有两个的表达水平增加了15倍之多！
相应的，Th17和Th1的数量也有了不小的增加，移植了结直肠癌患者粪便的无菌小鼠肠道内Th17和Th1的水平分别约是移植健康人粪便的7倍和5倍。这些结果都说明，结直肠癌患者粪便中存在的微生物群可以影响多个促炎因子和肿瘤形成相关基因的表达，这可能就是移植了他们粪便的小鼠更快出现结直肠癌的原因所在。
CRC患者粪便移植导致增加的细胞因子
这项研究提供了结直肠癌患者肠道微生物可促进癌症发展的直接证据。与之前针对个别菌种的类似研究相比，研究人员考虑到了不同菌之间的相互作用，以一个整体来研究了它们对结直肠癌发生和发展的影响。
这个研究为肠道微生物引起结直肠癌提供了又一个有力证据，研究人员表示，接下来，他们还要研究一些关键微生物之间具体的相互作用，这样才能更好地有针对性地进行干预。奇点糕相信这些研究会为结直肠癌的治疗提供新的可能和途径。
参考文献：
[1] Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2015, 65(2): 87-108.
[2] Wong S H, Zhao L, Zhang X, et al. Gavage of Fecal Samples From Patients with Colorectal Cancer Promotes Intestinal Carcinogenesis in Germ-free and Conventional Mice[J]. Gastroenterology, 2017.
[3] Arthur JC, Perez-Chanona E, Muhlbauer M, et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012;338:120-3
[4] Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat Med 2009;15:1016-22.
[5] Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013;14:207-15.
[6] Sears C L, Geis A L, Housseau F. Bacteroides fragilis subverts mucosal biology: from symbiont to colon carcinogenesis[J]. The Journal of clinical investigation, 2014, 124(10): 4166.
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作者：代丝雨、应雨妍
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