Cell：癌研究泰斗揭示癌症侵袭性的根源

Robert A.Weinberg身上笼罩着一道道绚丽的光环：美国科学院院士，世界著名的Whitehead研究所创始人之一，他曾发现了第一个人类癌基因Ras和第一个抑癌基因Rb，他的一系列杰出研究工作已经成为肿瘤研究领域乃至整个医学生物学领域的重要里程碑。

在一项阐析某些乳腺癌侵袭性的新研究中，Weinberg教授领导Whitehead研究所的科研人员，证实了一个叫做ZEB1的转录因子可以将非侵袭性的基底型癌（basal-type cancer）细胞转化为高度恶性的、肿瘤形成癌症干细胞(cancer stem cells ,CSCs)。有趣的是，在临床预后要好得多的管腔乳腺癌（luminal breast cancer）细胞中，该基因似乎处于一种永久的关闭状态。

在发表于本周《细胞》（Cell）杂志上的研究论文中，研究人员报告称在基底非CSCs中ZEB1基因处于一种预备状态，因此它可以迅速地响应环境信号，由此驱使那些非CSCs转变为危险的CSC状态。基底型乳腺癌是一种高度侵袭性的乳腺癌。根据2011年的一项流行病学研究，基底型乳腺癌患者的5年生存率为76%，而其他乳腺癌患者的5年生存率大约是90%。“我们有可能找到了最终决定乳腺癌细胞命运——它未来是表现良性还是侵袭性行为的一个根源，”Weinberg教授说。

转录因子可以控制其他基因的表达，因此对于细胞活性具有显著的影响。就ZEB1来说，它在上皮间质转化（EMT），即上皮细胞获得间质细胞特性的过程中发挥重要的作用。不同于上皮细胞彼此紧贴，间质细胞可松散自由地在组织中四处移动。Weinberg实验室在以往的研究中证实，通过上皮间质转化成体癌细胞可以实现自我更新，并以高效率播种新肿瘤，这是CSCs是一个显著特点。

Weinberg实验室的博士后研究人员Christine Chaffer在早先的另一项研究中，证实癌细胞能够自发的转变为CSCs。现在Chaffer和Nemanja Marjanovic阐明了，EMT的一个关键作用因子ZEB1，是乳腺癌细胞发生这种转变至关重要的基因。

根据它们的分子谱，乳腺癌可分为至少5种不同的亚型。更广泛一点说，这些亚型又可以再细分为侵袭性较小的“管腔”亚型及更具侵袭性的“基底”亚型。这些侵袭性的基底型乳腺癌经常迁移，在身体的其他远端部位播种新的肿瘤。相比于罹患侵袭性较小的管腔型乳腺癌的患者，基底型乳腺癌患者通常预后较差。

Chaffer和Marjanovic研究了来自管腔型乳腺癌和基底型乳腺癌的非CSCs，确定了来自基底型癌症的细胞能够相对容易地切换到CSC状态，与之不同的是管腔型乳腺癌细胞往往停留在非CSC状态。科学家们发现，在两种类型的癌症中ZEB1的效应差异是由于基因标记的方式所导致。在管腔乳腺癌细胞中，ZEB1基因上占满了导致其关闭的修饰标记。而在基底型乳腺癌细胞中，抑制和激活标记共同存在于基因上，ZEB1的状态比较含糊。当这些细胞接触到某些信号，如TGFß信号时，抑制标记被除去，ZEB1基因表达，由此将基底型的非CSCs转化为了CSCs。

那么这一新研究发现对于治疗基底型乳腺癌又具有什么意义呢？
Chaffer说：“我们知道了这些基底型乳腺癌细胞非常具有可塑性，我们需要将这一观点整合到治疗方案中。除了靶向癌症干细胞，我们还需要考虑如何阻止非癌症干细胞不断地补充癌症干细胞池。例如，采用辅助疗法抑制这种细胞可塑性，有可能是控制癌症转移一种非常有效的方法。”Marjnaovic对Chaffer的说法表示赞同，但同时他也谨慎地指出，这一模型可能并不适用于所有的癌症。

Marjanovic说：“这个例子表明了癌细胞的适应性是多么的强。我们还尚未确定ZEB1是否在所有的癌症类型中发挥相似的作用，而癌细胞将自身置于一种预备状态，使得它们能够适应不断改变的环境，这一机制有可能被许多的癌症利用来提高了它们的侵袭性。”

Poised Chromatin at the ZEB1 Promoter Enables Breast Cancer Cell Plasticity and Enhances Tumorigenicity