Circ Res 福建医大一附院柴大军/黄春恺联合上海瑞金医院闫小响揭示急性心梗固有免疫稳态调控新机制

2024年7月11日，福建医科大学附属第一医院心内科柴大军/黄春恺教授团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院闫小响教授在心血管领域的权威期刊Circulation Research上发表了题为“RNF149 Destabilizes IFNGR1 in Macrophages to Favor Post-Infarction Cardiac Repair”的研究论文，揭示了Rnf149 (RING finger protein 149)基因参与心梗固有免疫稳态调控的功能作用和机制，为相关疾病的治疗提供了新的思路及靶点。

冠心病，尤其是急性心梗是导致心脏重构和心力衰竭的主要病因，是目前心血管疾病难以攻克的堡垒。围绕这一重要问题，团队前期人群遗传学研究发现Rnf149失活突变是早发心梗的独立危险因素，且Rnf149突变的心梗患者心脏收缩功能更差，提示Rnf149失活突变与心梗后心衰的发生密切相关。

基于前期基础，作者结合小鼠冠状动脉左前降支永久性结扎的心梗模型和急性心梗患者心肌组织标本，进一步发现RNF149高表达于小鼠心梗早期梗死区浸润的巨噬细胞，临床心梗患者样本也证实这一结果。

作者进一步建立Rnf149敲除小鼠(Rnf149-/-)，功能学研究发现Rnf149敲除小鼠心梗后出现梗死面积增加、心功能明显恶化等表型。骨髓移植实验证实，骨髓来源的巨噬细胞RNF149缺失加重心梗后心衰，这与巨噬细胞炎症应答增强密切相关。RNF149缺失增加心梗区白细胞和促炎性单核/巨噬细胞的浸润，从而加重坏死心肌组织局部炎症反应和梗死边缘区心肌细胞凋亡，并抑制心梗区修复，导致坏死区I型胶原沉积、肌成纤维细胞增生和血管新生减少，提示巨噬细胞RNF149具有心脏保护性作用。

分子机制上，借助高通量转录组学、免疫共沉淀、质谱分析及病毒靶向转染等先进分子生物学手段详细阐明RNF149通过介导II型干扰素(Type-II interferon, IFN-γ)信号通路关键受体IFNGR1 (interferon-gamma receptor 1)的K48多聚泛素化修饰和蛋白酶体途径降解，从而抑制下游STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1)激活和巨噬细胞炎症。对于RNF149表达调控机制研究发现，IFN-γ激活STAT1，后者与Rnf149启动子区域结合，诱导巨噬细胞表达RNF149，这表明RNF149通过负反馈抑制IFN-γ/IFNGR1/STAT1信号通路激活和巨噬细胞炎症。

综上，本项研究从临床问题出发，揭示了Rnf149是影响心梗后心脏重构和心衰的关键基因，RNF149起到类似“刹车”的作用，维持心梗后炎症稳态，从而有助于心梗后心肌损伤修复，减轻重构和心衰。免疫炎症过度激活是心梗预后不良的病理生理特征之一，团队将在本研究基础上，进一步深入探讨靶向巨噬细胞RNF149的基因治疗策略，以期减少心梗患者心衰事件发生。本研究为未来心脏重构和心衰领域的靶向免疫炎症治疗提供了新的视角和思路。

本研究由福建医科大学附属第一医院和上海交通大学医学院附属瑞金医院合作完成，福建医科大学附属第一医院黄春恺教授为第一作者兼共同通讯作者、柴大军教授为最后通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院闫小响教授为共同通讯作者。复旦大学基础医学院李立亮教授、四川大学华西医院李涛教授共同参与了该项目研究。该研究得到在国家自然科学基金项目(82100522)、福建省卫生健康委员会中青年科研重大项目(2021ZQNZD005)、福建省卫生健康委员会中青年骨干人才培养项目(2023GGA025)及福建医科大学附属第一医院引进人才项目经费(YJRC4098)的支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.123.324023