盘点：近期前列腺癌与治疗进展（九）

【1】J Clin Oncol：前列腺癌根治术后高复发风险男性的辅助性与早期挽救性放疗比较

在常规使用RP后前列腺特异性抗原（PSA）监测之前，对有前列腺外扩展、精囊侵犯（SVI）或手术边缘阳性的男性进行前列腺层辅助放射治疗（aRT）与根治性前列腺切除术（RP）后的监测相比，恶化的风险能够减半。三项使用了RP后前列腺特异性抗原监测的随机对照试验（RCTs）调查了是否辅助治疗比早期抢救性放射治疗（sRT）更为优越，其中两项研究（GETUG-AFU 175，6和RAVES4）的主要终点是无进展生存期（PFS），另一项研究为（RADICALS RT7）无转移生存期。

在随机对照试验中，根治性前列腺切除术(RP)后的辅助治疗与早期挽救性放疗(sRT)相比，没有显示出会降低无进展生存。然而，由于这些男性的代表性不足，而且可能存在永恒的时间偏差，这些试验可能忽略了在RP时有不良病理的男性的益处。近期，有研究人员调查了这种可能性。

他们评估了辅助治疗与早期sRT对具有不良病理男性全因死亡（ACM）风险的影响，不良病理定义为盆腔淋巴结阳性（pN1）或pGleason评分8-10的前列腺癌（PC）和疾病超出前列腺（pT3/4）。在估计辅助治疗与早期sRT对ACM风险的因果效应时，他们使用了治疗倾向评分，以尽量减少潜在的治疗选择偏差，并使用敏感性分析来评估不同的不良病理定义对ACM风险的影响，并对RP时的年龄、PC预后因素、部位以及RP后雄性激素阻断治疗的时间依赖性进行了调整。

结果发现，经过8.16（四分位数范围：6.00-12.10）年的中位随访，研究队列中的26118名男性中有2104人（8.06%）死亡，其中539人（25.62%）死于PC。在排除具有持续前列腺特异性抗原的男性后，辅助治疗与早期sRT相比，辅助治疗中RP时具有不良病理男性的ACM风险明显降低，不包括pN1 PC男性时（0.33 [0.13-0.85]； P=0.02），包括时（0.66 [0.44-0.99]； P=0.04）。

综上所述，鉴于ACM风险明显降低，pN1或pGleason评分为8至10分且pT3/4的男性应考虑进行辅助放射治疗。

【2】JAMA Oncol：非转移去势抵抗性前列腺癌的分子亚型与Apalutamide治疗结果差异的关系

鉴定预后生物标志物来指导非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的强化治疗是很有必要的。近期，有研究人员利用随机、双盲、3期SPARTAN试验的存档原发肿瘤样本，调查了分子亚型是否能预测对apalutamide的反应。

在这项队列研究中，包括了233份来自SPARTAN试验中入选的nmCRPC患者的存档样本，使用人类外显子芯片生成了的基因表达数据。分析进行的时间为2018年5月10日至2020年10月15日。

患者随机（2：1）接受apalutamide 240mg/d，同时进行雄性激素阻断疗法（apalutamide+ADT）或安慰剂+ADT。纳入的233名患者的中位年龄为73岁（范围为49-91岁）。在SPARTAN生物标志物子集中，233名患者中有116名（50%）具有较高的GC评分。尽管所有接受apalutamide+ADT的患者的结果都有所改善，但与安慰剂+ADT相比，高GC分数与MFS（危险比[HR]，0.21；95%CI，0.11-0.40；P<0.001）、OS（HR，0.52；95%CI，0.29-0.94；P=0.03）和PFS2（HR，0.39；95%CI，0.23-0.67；P=0.001）的最大改善有关。在233名患者中，共有152名（65%）具有基础分子亚型。尽管在安慰剂+ADT组中，管腔亚型与基底亚型患者的MFS、PFS2或OS没有显著差异，但在apalutamide+ADT组中，与基础亚型患者相比，管腔亚型患者的MFS明显延长（apalutamide+ADT：HR，0.40；95%CI，0.18-0.91；P=0.03；安慰剂+ADT：HR，0.66；95%CI，0.33-1.31；P=0.23）；OS（apalutamide+ADT：HR，0.50；95%CI，0.25-0.98；P=0.04；安慰剂+ADT：HR，0.78；95%CI，0.38-1.60；P=0.50）和PFS2（apalutamide+ADT：HR，0.71；95%CI，0.42-1.22；P=0.22；安慰剂+ADT。HR， 0.72； 95% CI， 0.38-1.39； P=0.33）也有类似的趋势。在回归分析中，接受apalutamide+ADT的患者的管腔-基底亚型得分与MFS显著相关（HR，2.65；95% CI，1.15-6.08；P=0.02）；而在接受安慰剂+ADT的患者中，GC得分与MFS显著相关（HR，2.09；95% CI，1.02-4.27；P=0.04）。

综上所述，GC评分和基底管腔亚型可能是nmCRPC对apalutamide+ADT反应的生物标志物。总体而言，在ADT中加入apalutamide是有益的，其中高风险和管腔亚型似乎受益最大。GC评分可能有助于识别使用apalutamide进行早期强化治疗的患者，而在将新型疗法与apalutamide相结合的试验中，基底-管腔亚型可能是选择进一步强化治疗患者的有益方法。

【3】Eur Urol：前列腺切除术后生化复发前列腺癌的强化剂量与常规剂量挽救性放疗比较

根治性前列腺切除术(RP)后的前列腺癌的生化进展一般采用挽救性放射治疗(SRT)。

近期，有研究人员报告了SAKK 09/10试验的结果，比较常规剂量和强化剂量的SRT结果。

SAKK 09/10是一项随机、多中心、3期试验，招募了RP术后生化进展的男性。研究人员将患者随机分配到常规剂量（64Gy）组或强化剂量（70Gy）组，不进行激素治疗。主要终点是无生化进展（FFBP）。次要终点包括临床无进展生存期（PFS）、接受激素治疗的时间、总生存期（OS）、急性和晚期毒性（不良事件通用术语标准V4.0）和生活质量（QoL）。

2011年2月至2014年4月期间，350名患者随机分配到64Gy（n=175）组或70Gy（n=175）组。随机分配时的前列腺特异性抗原中位数为0.3纳克/毫升。在中位随访6.2年后，64Gy组的FFBP中位数为8.2年，70Gy组为7.6年（对数秩p=0.4），风险比 1.14（95%置信区间为0.82-1.60）。6年的FFBP率分别为62%和61%。在临床PFS、激素治疗时间或OS方面没有观察到两组间存在明显差异。在64Gy治疗组中，分别有35名（21%）和13名（7.9%）患者观察到晚期2级和3级泌尿生殖系统毒性；在70Gy治疗组中，分别有46名（26%）和7名（4%）患者观察到上述晚期泌尿生殖系统毒性（p=0.8）。在64Gy治疗组中，分别有12名（7.3%）和7名（4.2%）患者观察到晚期2级和3级胃肠道毒性；在70Gy治疗组中，分别有35名（20%）和4名（2.3%）患者观察到上述毒性（P=0.009）。另外，QoL方面没有显著差异。

对于前列腺癌手术后肿瘤标志物增加的患者，最佳放疗剂量尚不清楚。研究人员发现，实施更高的剂量只会增加胃肠道的副作用，而不会给患者带来任何好处。综上所述，常规剂量的前列腺SRT对于RP后前列腺癌早期生化进展的患者是足够的，不用进行剂量增强。

【4】JAMA Netw Open：化疗、恩杂鲁胺、阿比特龙和镭223与患有转移去势抵抗性前列腺癌老年男性认知功能的关系

老年人在接受各种肿瘤治疗时，认知能力下降的风险更大。一些常用的晚期前列腺癌治疗方法，如恩杂鲁胺，与认知障碍有关，但已公布的数据很少，这些数据来自单组研究或关注在自我报告的认知上。

近期，有研究人员在患有转移去势抵抗性前列腺癌的老年男性中，纵向调查了认知功能与多西他赛（化疗）、阿比特龙、恩杂鲁胺和镭-223二氯化物（镭223）之间的关系。

研究人员在加拿大安大略省的4个学术癌症中心进行了一项多中心、前瞻性和观察性队列研究。在2015年7月1日至2019年12月31日期间，连续招募了155名65岁或以上患有转移去势抵抗性前列腺癌的男性，并接受了多西他赛、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺或镭223二氯化物（镭223）治疗。

研究共有155名男性接受多西他赛（n=51）（平均[SD]年龄，73.5[6.2]岁；34[66.7%]一些接受过高等教育）、阿比特龙（n=29）（平均[SD]年龄，76.2[7.2]岁；18[62. 1%]，恩杂鲁胺（n=54）（平均[SD]年龄，75.7[7.4]岁；33[61.1%]一些接受过高等教育）和镭223（n=21）（平均[SD]年龄，76.4[7.2]岁；17[81.0%]）纳入。研究发现，大多数患者在治疗期间认知能力稳定或略有改善。在认知功能的每项测量中，有0%至6.5%的患者出现了1.5 SDs或以上的认知下降（例如，在接受化疗[多西他赛]组的46名患者中，有3人[6.5%；95%CI，2.2%-17.5%]的Trails A和Trails B下降了1.5 SDs）。尽管服用恩杂鲁胺的患者比服用阿比特龙的患者下降得更多，但差异很小，在临床上并不重要。

综上所述，这些发现表明，大多数老年男性在接受晚期前列腺癌治疗时，无论使用何种治疗方法，在注意力、执行功能和整体认知方面都不会出现明显的认知下降。

【5】BJU Int：根治性前列腺切除术中阳性手术边缘分类的临床应用

在根治性前列腺切除术(RP)样本中发现手术边缘阳性(PSM)意味着生化复发（BCR）的风险增加一倍。手术边缘状态包括两种，即阳性与阴性。在过去的十年中，人们越来越关注进一步的分类，包括PSM的数量、位置、长度和等级等参数都与BCR的预测有关。

近期，有研究人员确定了手术边缘阳性的分类是否能提高对生化复发的预测能力，并协助接受前列腺根治术的患者做出临床决策。

研究人员调查了2147名pT2和pT3a前列腺癌患者的详细手术边缘参数和生化复发状况。我们比较了一个基础模型，即从Memorial Sloan Kettering癌症中心术后列线图（前列腺特异性抗原、病理肿瘤分级和分期）中计算出的线性预测模型，并将手术边缘状态与5个其他的模型（基础模型加手术边缘亚分类）进行比较，以评估预测准确性的提高情况。另外，还进行了决策曲线分析来确定提高预测准确性参数的临床效用。

在2147名男性中，205人的手术边缘呈阳性，231人出现生化复发。加入手术边缘状态基础模型的区分度很高（c-index=0.801），但在全部队列中加入手术边缘亚分类则没有显著意义的改善。在仅考虑手术边缘阳性的男性的分析中（有生化复发的N=55），在基础模型中加入手术边缘亚分类，改善了对所有阳性边缘总长度的区分（分别为c-index改善=0.717至0.752和0.753）。决策曲线分析表明，增加这些参数后，对临床效用有一定的好处。

综上所述，特定的亚分类参数增加了对生化复发的预测准确性，可能有助于手术边缘阳性患者的决策。这些发现可能对患者咨询和未来的辅助治疗试验设计有帮助。

【6】Prostate Cancer P D：雄性激素阻断疗法和认知能力下降与大脑连接体、内分泌状况和风险基因型的关联情况

有证据表明，认知能力下降（CD）在非中枢神经系统癌症患者中是普遍存在的。但是对前列腺癌（PC）患者的CD研究很少。雄性激素阻断疗法（ADT）是治疗晚期PC的主要方法，可能与CD有关。

有研究表明，接受雄性激素阻断治疗（ADT）的前列腺癌（PC）患者有认知能力下降（CD）的风险，但其潜在机制不太清楚。近期，有研究人员评估了接受ADT的PC患者的认知表现和大脑结构连接体的变化，并探讨了认知变化与内分泌状态和风险基因型的关系。

研究人员在ADT前和治疗6个月后对37名PC患者进行了认知评估、结构性MRI检查，并抽取了血液样本。研究还包括了27名年龄和教育程度匹配的健康对照组（HCs），且进行了相同的评估。CD是用一种标准化的回归方法确定的，定义为z-cores≤-1.64。大脑连接体的变化是用图论来评估的。之后探讨了CD与睾酮水平和基因型（APOE、COMT、BDNF）的关系。

结果发现，与HCs相比，PC患者的睾酮水平降低（P<0.01），15个认知结果中的13个下降率较高，其中与两个认知领域有关的三个结果，即言语记忆和视觉空间学习和记忆达到统计学显著意义（P≤0.01-0.04）。研究人员还发现，睾酮水平的变化并不能预测CD。与缬氨酸携带者相比，COMT Met纯合PC患者在视觉空间记忆方面有较大程度的下降（P=0.02）。研究人员在不同时期的大脑连接体中没有观察到组间差异，也没有发现APOE和BDNF的影响。

综上所述，，接受ADT治疗的PC患者可能会出现CD，COMT Met纯合可能会增加CD的风险。结果没有发现大脑连接体或睾酮水平的变化是潜在的机制。仍旧需要对ADT相关的下丘脑-垂体-性腺轴的动态破坏作用进行更多的研究评估。