上海瑞金医院陈晓农：从KDIGO贫血指南谈CKD贫血治疗策略

    自1989年美国食品与药物管理局（FDA）批准促红细胞生成素（ESA）上市以来，ESA已成为CKD透析和非透析患者贫血的常规治疗药物。

    能通过纠正肾性贫血而延缓CKD进展，减少CKD患者的心血管并发症、改善患者生活质量、延长患者生存期。然而，在临床实践中，ESA的使用存在地区、医师间实际操作和认识的不同，使得肾性贫血的治疗效果差别较大。

    改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）近日颁布了CKD贫血临床实践指南，包括CKD患者贫血的诊断和评估、铁剂治疗贫血、ESA和其他制剂治疗贫血及输注红细胞治疗贫血四个部分内容。本文仅对其中关于ESA的治疗作一介绍。

    贫血指南推荐意见

    初始治疗

    推荐在初始ESA治疗前，应处理各种导致贫血的可纠正原因（包括铁缺乏和炎症状态）。（1A）

    在初始和持续ESA治疗时，推荐权衡利弊，评估患者个体减少输血和贫血相关症状的潜在优势和风险（例如卒中、血管通路损坏和高血压）。（1B）

    对于合并活动性恶性肿瘤的CKD患者，推荐在应用ESA治疗时应提高警惕，尤其是预期能被治愈的（1B）、既往有恶性肿瘤史（2C）或卒中史的患者（1B） 。

    对于血红蛋白（Hb）≥10.0 g/dl（≥100 g/L）的成人非透析患者，不建议开始ESA治疗。（2D）

    对于Hb＜10.0 g/dl（＜100 g/L）的成人非透析患者，建议根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状等情况，决定是否开始ESA治疗。（2C）

    对于成人CKD 5期透析（CKD5D）患者，为避免Hb跌至9.0 g/dl（90 g/L）以下，建议Hb在9.0～10.0 g/dl（90～100 g/L）时开始使用ESA治疗（2B）。部分患者Hb＞10.0 g/dl（100 g/L）时开始ESA治疗能改善其生活质量，因而需要个体化的治疗（未分级）。

    维持治疗

    总体来说，不建议成人CKD患者应用ESA治疗以维持Hb＞11.5 g/dl（115 g/L）。（2C）

    对于所有成人患者，不建议刻意应用ESA以将Hb升高至13 g/dl（130 g/L）。（1A）

    推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定ESA初始治疗剂量。（1D）

    推荐根据患者Hb浓度、Hb浓度变化值、目前ESA剂量和临床情况调节ESA剂量。（1B）

    必须下调Hb浓度时，建议减少ESA使用剂量而非抑制ESA的作用。（2C）

    以下情况时须重新评估ESA使用剂量（未分级）：患者存在ESA相关副作用；患者合并急性或进展性疾病，可能导致ESA反应低下。

    贫血指南的制定依据

    前述有关ESA指南内容制定的依据来自以下几个重要的临床研究结果。

    和CHOIR研究 以CKD患者为研究对象，分为高Hb组（13～15 g/dl）和低Hb组（10.5～11.5 g/dl），结果显示，在随访3年后，两组患者的心血管事件发生率无统计学差异。在CHOIR研究中，高Hb组患者的心血管住院率升高。

    研究 以2型糖尿病肾病贫血患者为研究对象，比较ESA与安慰剂的疗效差异，结果显示，两组患者的总死亡率无显着差异；但当将Hb提高至较高水平（12.5 g/dl对10.6 g/dl）时，致死性和非致死性卒中的相对危险度将增高近1倍。

    荟萃分析 2010年一项包含了27项研究（共10452例患者）的荟萃分析显示，较高的Hb目标值与较高的卒中、高血压、血管通路血栓风险密切相关。

    以上临床研究结果均支持较高Hb靶目标具有较高不良事件风险的观点。但也有研究者持不同观点，即虽然Hb靶目标＞13 g/dl与心血管事件发生风险增加相关，但患者Hb若真达到了此目标，其死亡率则降低；心血管事件发生风险的增加可能是ESA或铁剂等药物本身的副作用所致。

    贫血治疗策略

    贫血指南分别对CKD非透析和CKD5期透析患者推荐了不同的Hb靶目标，同时兼顾患者的并发症，强调个体化治疗。该指南中Hb靶目标的下限低于既往指南推荐的水平。

    从指南的变化看，针对CKD贫血的治疗，临床医师应注意采取以下3项策略。

    达目标水平且稳定维持在目标范围内

    完全纠正CKD贫血不能使患者获益更多，反而会给患者带来更多的临床不良事件。肾性贫血的治疗趋势是不仅要使Hb达到靶目标，更重要的是使Hb稳定维持在靶目标范围内，减少波动。

    近期多项研究显示，在接受血透的CKD患者中，患者本身Hb的波动与死亡率呈高度正相关。美国肾脏病数据库（USRDS）的资料显示，Hb的波动（特别是低于11 g/dl时）可显着增加患者的死亡和住院风险。

    短效ESA较难将Hb维持在靶目标范围内，在维持治疗阶段，85%的患者剂量调整需要超过3次，而长效ESA在维持Hb水平方面具显着优势。阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素β、聚乙二醇化的合成化合物红细胞肽、缺氧诱导因子调控剂等长效制剂，可使Hb稳定在靶目标范围内，减少剂量调整。

    肾性贫血治疗的靶目标应个体化

    在指南推荐的范围内，医师在临床工作中，应根据患者的年龄、性别、原发疾病类型、合并症、并发症以及血管通路情况等调整肾性贫血治疗的靶目标。针对不同患者的具体情况，权衡利弊进行个体化调整。

    关注ESA使用的剂量和不良反应

    年一项针对同等Hb靶目标患者，给予不同剂量ESA（分四等级）治疗的研究显示，在达到同等靶目标下，ESA使用剂量越大者，死亡率越高。

    对于接受ESA治疗贫血的CKD患者，使用大剂量ESA是导致其心血管并发症较高的主要原因之一 。其可能的原因是，大剂量ESA本身可能激活肾素-血管紧张素（RAS）系统、减少前列环素，导致血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖和血管增生，血管通路狭窄、血管重塑、肿瘤生长，血小板活化、E选择素及P选择素释放，血管性血友病因子（vWF）增加而引起血栓。