Lancet neurol：APOE和其他常见突变对阿尔兹海默症和痴呆发病风险和发病年龄的影响
2018-03-18 MedSci MedSci原创
阿尔兹海默症是老年人中最常见的一种遗传性疾病，也是最常见的痴呆类型。除却阿尔兹海默症的主要基因性决定因素，APOE基因和23种遗传性突变与该疾病存在密切的关系，现Sven J van der Lee等人对这些突变和APOE对阿尔兹海默症和所有原因的痴呆的发病年龄和累积风险的影响进行评估。研究人员对来自社区的Rotterdam研究（在荷兰Rotterdam开展的正在进行中的前瞻性队列研究，集中在神经
阿尔兹海默症是老年人中最常见的一种遗传性疾病，也是最常见的痴呆类型。除却阿尔兹海默症的主要基因性决定因素，APOE基因和23种遗传性突变与该疾病存在密切的关系，现Sven J van der Lee等人对这些突变和APOE对阿尔兹海默症和所有原因的痴呆的发病年龄和累积风险的影响进行评估。
研究人员对来自社区的Rotterdam研究（在荷兰Rotterdam开展的正在进行中的前瞻性队列研究，集中在神经、心血管、内分泌和眼病以及其他老年人好发的疾病）的认知健康参与者（>45岁）中的发生的痴呆进行研究。Rotterdam研究涵盖三个基线队列的受试者（分别于1990年、2000年和2006年启动），受试者每隔3-4年返回试验中心，并接受全科医生和医学专家的持续监测。阿尔兹海默症和痴呆的累积发病曲线高达100岁，并将死亡率作为竞争性事件纳入考虑。风险曲线根据APOE基因型、23个阿尔兹海默症相关的遗传突变的加权遗传评分（GRS）和父母痴呆病史进行分层。
本研究共纳入Rotterdam研究的12255人（总14926人），其中58.5%为女性。中位随访时间11.0年（IQR 4.9-15.9；133123人年），1609位受试者患痴呆症，其中1262人（78%）被归为阿尔兹海默症；3310人死于痴呆外的其他原因。APOE和GRS均可显著改变阿尔兹海默症和痴呆的风险。研究结果表明APOE基因型以及GRS与阿尔兹海默症（p=0.03）和痴呆（p=0.04）存在明显关联。APOEε4的纯合携带者的患病风险受GRS影响。对于APOEε4纯合携带者，截止85岁时，阿尔兹海默症和痴呆症的高分析组和低风险组的方差分别是27.0%（p=0.0085）和37.2%（p=0.00022），即发病年龄相差7-10岁。对比极端风险，即将GRS低风险组中APOEε2纯合或仅有一个ε2和ε3等位基因拷贝的杂合携带者与GRS高风险组中APOEε4纯合携带者相比，截止85岁，阿尔兹海默症和痴呆的患病风险差分别是58.6%（4.1 vs 62.7%；p=6.2x10-13）和70.3%（7.2% vs 77.5%；p=3.0x10-23）。上述风险差换算成发病年龄，则阿尔兹海默症相差18-29岁、痴呆相差18-23岁。果将父母的痴呆史纳入考虑则上述差异会更确信。
小部分人群携带的常见突变可协同影响阿尔兹海默症和痴呆的风险以及发病年龄，特别是APOEε4的携带者。本研究发现强调了常见突变对阿尔兹海默症患病风险的影响。
原始出处：
Sven J van der Lee，et al.The effect of APOE and other common genetic variants on the onset of Alzheimer's disease and dementia： a community-based cohort study.The Lancet Neurology. March 16， 2018.https：//doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30053-X
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