颜红兵教授：一项必将改变指南和临床实践的研究—我看ORBITA-2试验 | 2023 AHA

长期以来，人们对经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是否能够缓解稳定型心绞痛患者的胸痛症状，一直心存疑虑。

刚刚在2023年AHA科学年会上公布的ORBITA-2是一项双盲安慰剂对照试验[同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上]，旨在评估PCI与假安慰手术治疗在缓解未接受抗心绞痛药物治疗的稳定型心绞痛患者中的疗效^[1]。ORBITA-2试验表明，在几乎没有接受抗心绞痛药物治疗的稳定型心绞痛和冠状动脉狭窄导致缺血的患者中，与假手术相比，PCI能更大程度降低入选患者的心绞痛发作频率和增加运动次数^[2]。这是一项设计近乎完美的研究，其结果必将改变临床实践。

ORBITA-2试验的设计和结果

该试验将稳定型心绞痛患者以1∶1的方式随机接受PCI (151例)或安慰假手术(150例)。入组时，患者停止抗心绞痛药物的治疗。对于PCI组，要求对靶血管进行血管造影和生理性完全血运重建，并尽可能行血管内成像。在多支冠状动脉疾病的患者中，首次手术时处理所有的病变血管。安慰剂组的患者在随机化后至少保持镇静15 min，不进行任何干预。

整个试验共筛查923例患者，入选301例，连续随访12周，患者平均年龄64岁，女性患者占21%。

入选标准包括：（1）心脏团队认为临床上适合进行PCI；（2）患有心绞痛或与心绞痛症状相当的症状；（3）有至少一处严重冠状动脉狭窄的解剖学证据，该证据在有创诊断性冠状动脉血管造影术或冠状动脉计算机断层冠状动脉成像中得到确认；（4）无创成像或有创冠状动脉生理学评估有缺血证据。

排除标准包括: （1）年龄小于18岁；（2）年龄>85岁；（3）最近发生急性冠状动脉事件；（4）既往冠状动脉旁路移植手术；（5）左主干严重病变；（6）靶血管慢性完全闭塞；（7）PCI或药物洗脱支架植入禁忌证；（8）抗血小板治疗的禁忌证；（9）严重的瓣膜疾病;（10）严重的左心室收缩障碍；（11）严重的呼吸道疾病；（12）预期寿命<2年、妊娠和患者不同意进入研究。

其他基线特征包括：（1）左心室射血分数正常占96%；（2）加拿大心血管学会(CCS)心绞痛严重分级I级4%、Ⅱ级58%和Ⅲ级39%；（3）心绞痛持续时间8个月；（4）受累血管：左前降支55%、右冠状动脉22%、左回旋支9%和分支血管14%；（5）基线分流储备值(FFR)中位值：0.63；基线瞬时自由波比值(iFR)中位值：0.78。

主要结果显示，PCI组与安慰剂组的平均心绞痛症状评分分别为2.9分和5.6分[比值比(OR) 2.21，95%可信区间(CI) 1.41~3.47，P<0.001]。平均每日心绞痛发作频率：0.3次比0.7次(OR 3.44，95%CI 2.00~5.91)。

PCI与安慰剂组比较的次要终点显示，平均平板运动时间：700.9 s比641.4 s、西雅图心绞痛问卷无心绞痛：80.6%比66.2%，CCS分级：0.9级比1.7级。

简而言之，ORBITA-2试验在为期两周的症状评估阶段和停止所有抗心绞痛药物治疗后，将301例患者随机分为PCI组或安慰剂组。受试者的平均年龄是64岁，79%是男性，所有人都被随访了12周。主要终点是心绞痛症状评分，范围为0~79分，计算每天心绞痛发作次数、开出的抗心绞痛药物数量以及临床事件的发生率。得分较高表明心绞痛方面的健康状况较差。

总体结果显示，12周随访显示，PCI组平均心绞痛症状评分为2.9分，安慰剂组为5.6分(优势比2.21；95%CI 1.41~3.47；P<0.001)。与安慰手术组相比，接受支架治疗的患者在试验结束时无心绞痛的可能性是安慰手术组患者的三倍，并且运动时间增加60 s。

ORBITA-2试验设计的进步

过去对比药物治疗与PCI治疗心绞痛的研究均是以指南指导的药物治疗为前提，结果得到的多是中性结果。现在逐步认识到只有消除使用指南指导的药物作为PCI的先决条件，才能评估PCI对心绞痛症状的治疗效果。例如，COURAGE试验表明，在稳定患者中加入药物治疗时，PCI并不能降低死亡、心肌梗死或其他主要心血管事件的风险^[3]。再例如，ISCHEMIA试验继续表明，与使用药物的保守策略相比，PCI或冠状动脉旁路移植术的有创策略并不能降低严重临床事件的风险^[4]。在某种程度上，ORBITA和ORBITA-2模拟了去肾神经试验，因为它们评估了PCI在优化药物治疗和非优化药物治疗中的效果。

ORBITA-2试验的意义

ORBITA-2试验是6年前发表的ORBITA试验^[5]的后续研究。ORBITA试验是一项在英国5家医院进行的PCI与安慰手术缓解心绞痛的盲法多中心随机试验。该试验入选了200例有缺血症状的(≥70%)单支血管狭窄的患者，其中105例患者接受PCI，95例接受安慰手术。两组间运动时间增量的主要终点无显著差异，即在患有稳定胸痛和单支血管疾病的患者，对于平板运动时间的主要终点，除了优化药物治疗外，PCI没有任何获益。

分析ORBITA结果最可能的解释之一是该试验使用了指南指导的方法，即在完成药物治疗优化阶段后，患者平均接受三种抗心绞痛的药物治疗，远远超过通常在临床实践中看到的情况。那些接受抗心绞痛治疗后仍有症状的患者可能从血管成形术中获益较少。

而ORBITA-2试验显示，与接受安慰手术的患者相比，PCI显著降低了心绞痛症状评分，这种益处可能是由每日心绞痛发作次数的减少所驱动的。这些重要结果与ORBITA试验相反，有助于在假对照设计中证实PCI对稳定型冠状动脉疾病患者的抗心绞痛获益。

药物治疗和PCI在治疗症状性冠状动脉疾病患者中发挥着重要作用，目前指南将优化的抗心绞痛治疗列为一线治疗(Ⅰ类适应证)，PCI保留给抗心绞痛治疗失败的患者(也是Ⅰ类适应证)。ORBITA-2试验结果的发表使得将来的指南很有可能将PCI与优化药物治疗放在同等并列的地位上，给有症状的冠状动脉疾病患者和对那些对抗心绞痛药物效果差的患者进行支架植入最可能带来获益。结果是，患者和医疗团队有两种缓解胸痛的途径可供选择：抗心绞痛药物或PCI。虽然PCI仍有一定风险和有成本，但ORBITA-2试验为其提供了循证学证据。

ORBITA-2试验的不足

该试验的局限性包括随访时间短(12周)和样本量相对较小，这严重影响了评估有意义的临床终点。

该试验的另一个问题是残余心绞痛的程度。研究结果中近60%的患者在PCI后仍有症状，但不清楚具体原因，没有评估症状是否真的归因于心外膜冠状动脉疾病。理想情况下，将能够确定是否以及哪些冠状动脉堵塞导致了患者的症状。因此，更准确地识别哪些稳定型心绞痛患者将受益于PCI以及药物治疗，将是未来研究的重要目标之一。

总之，ORBITA-2试验奠定了PCI治疗稳定型心绞痛患者的循证学基础，必将改变现行的指南，并对临床实践产生重大影响，但仍有许多问题有待回答。