J Biol Chem：研究发现HCV损害肝脏的线索

2012-12-17 J Biol Chem J Biol Chem

丙型病毒性肝炎丙肝肝硬化原发性肝癌

       南加州大学的研究人员已经发现了丙型肝炎病毒进入肝细胞的触发机制——该机制揭示这种严重的和可能致命的病毒怎样开始损害肝脏。该研究结果，发表在生物化学杂志，这项研究可以给科学家指明今后病毒治疗的发展方向。        在丙型肝炎病毒（HCV）感染的早期阶段，研究人员发现，该病毒结合到肝细胞表面的受

       南加州大学的研究人员已经发现了丙型肝炎病毒进入肝细胞的触发机制——该机制揭示这种严重的和可能致命的病毒怎样开始损害肝脏。该研究结果，发表在生物化学杂志，这项研究可以给科学家指明今后病毒治疗的发展方向。

       在丙型肝炎病毒（HCV）感染的早期阶段，研究人员发现，该病毒结合到肝细胞表面的受体上，激活PI3K和AKT，这两种蛋白质控制细胞生长和代谢，使得HCV进入肝细胞。

       “当这两种蛋白因子被激活，他们引发一连串的反应，改变感染细胞的生理，之后，通过继续破坏这一途径，病毒可使肝细胞易感，最终发展为癌变。”相关作者James Ou，美国凯克医学院的分子微生物学和免疫学教授指出。

       在美国HCV携带者有400万，通常，人们并不知道他们携带病毒，直到他们已经有一些肝脏损伤，这可能需要许多年的发展。同时，该病毒可以导致严重的和致命的肝脏疾病：肝硬化，慢性、退行性疾病；癌症以及器官衰竭。大约20%的丙型肝炎患者会出现严重的肝硬化，可能需要肝移植，约5%的患者20到30年后发展为肝癌。

       Ou研究丙型肝炎病毒20年，乙型病毒性肝炎30年。最新的研究反映了他对于理解这些病毒和他们的宿主细胞之间的相互作用，以及它们如何导致肝癌的长期兴趣。

       “下一步，我们刚刚开始的，是了解PI3K-AKT途径激活是如何使HCV进入细胞的，”Ou说，“这项研究确定了一个发展新的抗-HCV药物的新靶标。打破PI3K-AKT途径的化合物被期望能阻止病毒进入肝细胞，使病毒消失。”





Abstract
The PI3K-AKT signaling pathway plays an important role in cell growth and metabolism. Here we report that hepatitis C virus (HCV) transiently activates the PI3K-AKT pathway. This activation was observed as early as 15 min postinfection, peaked by 30 min, and became undetectable at 24 h postinfection. The activation of AKT could also be mediated by UV-inactivated HCV, HCV pseudoparticle, and the ectodomain of the HCV E2 envelope protein. Because antibodies directed against CD81 and claudin-1, but not antibodies directed against scavenger receptor class B type I or occludin, could also activate AKT, the interaction between HCV E2 and its two co-receptors CD81 and claudin-1 probably triggered the activation of AKT. This activation of AKT by HCV was important for HCV infectivity, because the silencing of AKT by siRNA or the treatment of cells with its inhibitors or with the inhibitor of its upstream regulator PI3K significantly inhibited HCV infection, whereas the expression of constitutively active AKT enhanced HCV infection. The PI3K-AKT pathway is probably involved in HCV entry, because the inhibition of this pathway could inhibit the entry of HCV pseudoparticle but not the VSV pseudoparticle into cells. Furthermore, the treatment of cells with the AKT inhibitor AKT-V prior to HCV infection inhibited HCV infection, whereas the treatment after HCV infection had no obvious effect. Taken together, our studies indicated that HCV transiently activates the PI3K-AKT pathway to facilitate its entry. These results provide important information for understanding HCV replication and pathogenesis and raised the possibility of targeting this cellular pathway to treat HCV patients.
 



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