JNCCN: 循环肿瘤DNA（ctDNA）应用于去势抵抗的转移性前列腺癌临床管理：多中心真实世界研究结果

去势抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）仍不能治愈，尽管出现了较多的治疗措施，比如新的内分泌治疗，紫杉类药物以及PARP抑制剂。基因组学发现mCRPC中伴有DNA损伤修复基因（DDR）、雄激素受体（AR）基因、肿瘤抑制基因TP53和RB1的改变。有研究发现这些基因的改变跟mCRPC的治疗临床预后有关。但是这些重要的进展基本都是基于西方人群的基因组改变，中国人群跟西方人群在mCRPC中基因组改变是不是有区别仍不得而知，这些基因的改变是否也能预测中国人群mCRPC不同治疗方式的临床预后呢？

由于mCRPC骨转移和其他转移瘤的组织获得困难。循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种较好的组织来源，而且能够兼容不同时间点的多种标本以及精确的计算肿瘤的异质性。已有研究报道了mCRPC患者之间以及肿瘤内存在肿瘤异质性。另外，mCRPC的基因组改变是动态的，随着治疗的不同有改变，这就说明肿瘤不同阶段治疗伴有多种多样的分子特征。

因此，针对上诉问题，近期来自中国多个中心的研究团队在Journal of the National Comprehensive Cancer Network (JNCCN)杂志上发表相关研究成果，在中国人群中的去势抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）患者，应用循环肿瘤DNA（ctDNA）测序描述DNA损伤修复基因的改变以及其他重要的驱动基因，并且评估基因的遗传学改变跟多种治疗的临床预后的关系，特别是DNA损伤修复基因。

该研究是一项多中心真实世界的研究。纳入了来自2017年12月至2019年12月8家研究中心的共292例mCRPC患者。获得了306份ctDNA标本。根据血液标本收集前的治疗分类时可分为：A 组(无治疗)为93 (30.4%), B组 (mCRPC一线治疗后)为132 (43.1%), and, 和C组(mCRPC二线或以上治疗后) 为81 (26.5%)。根据血液标本收集后的治疗分类时可分为：阿比特龙(n=58), 多西他赛 (n=66), 多西他赛后铂类为基础的化疗(n=19), 奥拉帕尼(n=27), and 其他治疗 (n=136)。

               不同分组情况

研究数据表明，23例进行血液ctDNA检测的患者同时也有相应的组织进行检测，5例患者血液ctDNA和组织中都没有检测到突变。总的来说，33 of 36 (91.7%) 突变发生在血液ctDNA和组织检测中是一致的。

            血液与组织基因检测度较一致

最常见的基因组改变为AR (34.6%), TP53 (19.5%), CDK12 (15.4%), BRCA2 (13%), and RB1 (5.8%)。AR基因改变在A组中为21.5%，B组为37.1%和C组中为46.9%，有统计学差异（P=0.001）。同样，TP53基因改变在C组中(24.7%)较A组(12.9%)明显升高（P=0.035）。并且，中国人群CDK12的改变(15.4%)明显高于西方人群(5%–7%)。

                                    中国人群常见基因改变谱           

              中国人群跟西方人群常见基因对比

58例阿比特龙治疗前收集ctDNA分析的患者中，12周时PSA下降大于50%在27例患者中出现（46.55%）。阿比特龙治疗后携带CDK12缺失的患者PFS更短（1.6 vs 10.4个月; P=0.001）。同样，阿比特龙治疗后携带TP53或RB1缺失的患者PFS更短（2.0 vs 11个月; P=0.001）。AR基因获得改变的患者PFS为3.0个月，而没有AR基因获得的患者PFS为10.4个月，两组有统计学差异（(P=0.007）。但是AR基因突变与否并不影响阿比特龙治疗的PFS。

            阿比特龙治疗疗效

66例只有多西他赛治疗前收集ctDNA分析的患者中，12周时PSA下降大于50%在29例患者中出现（43.94%）。CDK12, BRCA2, 或 ATM 基因缺失并不影响多西他赛治疗的PFS。携带TP53或RB1缺失的患者较没有缺失的患者PFS更短(4.8 vs 8.0个月;P=0.019）。而AR基因获得的患者较没有AR基因获得改变的患者中位PFS更短（5.0 vs 8.0个月;P=0.012）。

         多西他赛治疗疗效

携带BRCA2缺失改变的患者对铂类为基础的化疗以及PARP抑制剂有良好的应答。多因素分析，CDK12 缺失 (HR=19.587; 95%CI, 3.788–101.278; P=0.001), TP53 or RB1 缺失 (HR=4.727; 95% CI, 1.554–14.383; P=0.006)是阿比特龙治疗的独立危险因素。而TP53 or RB1 缺失 (HR= 2.805; 95%CI,1.130–6.965;P=0.026)是多西他赛治疗的独立危险因素。

                          多因素分析阿比特龙和多西他赛的危险因素

综上，使用ctDNA阐述了中国人群去势抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）不同治疗方式下的基因组改变谱。并且发现CDK12基因改变在中国人群中明显升高。多因素分析，CDK12 缺失，TP53 or RB1 缺失是阿比特龙治疗的独立危险因素， TP53 or RB1 缺失则是多西他赛治疗的独立危险因素。

原始出处：

Baijun Dong, Liancheng Fan, Bin Yang MD, et al. Use of Circulating Tumor DNA for the Clinical Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter, Real-World Study. J Natl Compr Canc Netw. 2021 May 14;1-10.  doi: 10.6004/jnccn.2020.7663.  Online ahead of print.