ARD：上皮HIF2α表达诱导肠屏障功能障碍和关节炎恶化
2022-08-09 MedSci原创 MedSci原创
HIF2α-密蛋白-15通路对于关节炎发作时肠道屏障功能的破坏至关重要，突出了肠道稳态与关节炎之间的功能联系。恢复或保护肠道屏障功能的干预措施，例如 HIF 阻断剂，可用于治疗性地抑制关节炎的发作。
目的：肠道炎症和关节炎密切相关，但迄今为止解释这两个器官相互作用的机制研究很少。考虑到肠道上皮细胞的代谢变化影响其屏障功能，研究肠道粘膜屏障如何影响关节炎的发展。
方法：在实验性关节炎和人类类风湿性关节炎(RA)之前、发病时和期间评估肠道缺氧诱导因子(HIF)-2α的表达水平。产生肠上皮细胞特异性HIF2α条件性敲除小鼠(HIF2αΔIEC) 并采用胶原诱导的关节炎模型。记录关节炎的临床和组织学过程；在肠道和次级淋巴器官中分析了T细胞和B细胞亚群；在HIF2αΔIEC和同窝对照小鼠中对肠上皮细胞进行分子 mRNA测序。通过染色质免疫沉淀和荧光素酶实验探索了肠道 HIF2α靶基因。此外，药理学 HIF2α抑制剂PT2977用于抑制关节炎。
结果：肠道HIF2α表达在实验性关节炎和RA发作时达到峰值。肠道上皮细胞特异性的HIF2α缺失可抑制关节炎，并与改善肠道屏障功能和减少肠道和淋巴Th1和Th17活化有关。从机制上讲，HIF2α诱导了成孔密蛋白(CLDN)-15的转录，从而抑制了肠道屏障的完整性。此外，用HIF2α抑制剂治疗可降低上皮细胞中密蛋白-15的表达并抑制关节炎。
结论：这些发现表明，HIF2α-密蛋白-15通路对于关节炎发作时肠道屏障功能的破坏至关重要，突出了肠道稳态与关节炎之间的功能联系。恢复或保护肠道屏障功能的干预措施，例如 HIF 阻断剂，可用于治疗性地抑制关节炎的发作。
出处：Wen J, Lyu P, Stolzer I, et al. Epithelial HIF2α expression induces intestinal barrier dysfunction and exacerbation of arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:1119-1130.
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