Blood：去甲基化治疗失败后，MDS应如何治疗？
2019-01-03 月下荷花 肿瘤资讯
去甲基化药物 （HMAs） 阿扎胞苷和地西他滨是骨髓增生异常综合症（MDS）的标准治疗，低毒 、可诱导血液学改善（HI）和延长老年患者生存，但不能去除肿瘤克隆，如不与造血干细胞移植（HSCT）联合亦不能治愈MDS。
去甲基化药物 （HMAs） 阿扎胞苷和地西他滨是骨髓增生异常综合症（MDS）的标准治疗，低毒 、可诱导血液学改善（HI）和延长老年患者生存，但不能去除肿瘤克隆，如不与造血干细胞移植（HSCT）联合亦不能治愈MDS。临床实践中，HMAs有治疗反应并能长期维持治疗反应的MDS 患者不足一半，通常只能维持6-24个月，复发难治患者的生存很短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份病例展开了对HMA失败MDS治疗的详细阐述。
病例1--无临床研究情况下，如何治疗HMA失败患者？（高危MDS）
患者女，70岁，IPSS中危II MDS，伴多系增生异常（三体8和18%骨髓【BM】原始细胞，SRSF2和ASXL1突变），参与临床研究接受8周期标准剂量阿扎胞苷+艾曲波帕治疗，结果中性粒细胞减少，血小板无改善，骨髓原始细胞轻度减少，患者无并发症，一般状态好。后期随访发现外周血原始细胞4%，骨髓进展为30% 原始细胞。当时并无相关临床研究，患者Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月后，该患者出现严重血小板减少，接受半相合移植，移植前未化疗，行氟达拉滨+白消安+噻替派预处理。移植成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无需麦考酚酯、环胞素和环磷酰胺治疗。2个月内，该患者血细胞计数恢复正常，骨髓内无原始细胞，Karnowsky评分90%。该患者HMA失败后进展为AML，以高龄且疾病未控制状态下接受移植治疗，再次获得16个月生存。因此，很值得思考移植在此类患者中的作用。
病例2--无临床研究情况下，如何治疗HMA失败患者？ （低危MDS）
患者女，80岁，诊断MDS伴多系增生异常，三体8，4% BM原始细胞，IPSS INT-1，IPSS-R 中危，偶尔需输血。红细胞生成刺激剂（ESA）治疗2个月无效，定义为难治，接受阿扎胞苷100 mg/m2皮下注射3个月，无HI，接受9个月标准剂量阿扎胞苷治疗，疾病稳定12个月后Hb和ANC再次减少，疑为进展，骨髓穿刺及活检见骨髓增生极度减低，但原始细胞未增加，细胞遗传学见三体8，新发现del5q，予促红素治疗，Hb短暂正常后又需输血治疗。雷那度胺10mg/d治疗6个月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血小板160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。
低风险MDS贫血患者对ESAs治疗有反应需要几周时间，使用HMA前至少需治疗8周，HMA失败后要重新全面评估骨髓及细胞遗传学，可能会有新的发现。长期HMAs治疗较少诱导骨髓低增生，异常克隆增生使得靶向治疗有了机会。
HMAs治疗管理
HMAs治疗中需进行管理以尽量避免治疗失败，包括正确的药物剂量、使用方案、评估时间和明确耐药定义等。上文中的病例2过早地确认了治疗失败。
评估时间
MDS治疗反应的最终评估结果应在标准剂量地西他滨20mg/m2/d×5天 每4周，或阿扎胞苷75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6周期后，过早评估可能无法检测出可能出现的治疗反应，而HMAs治疗反应大部分在4－6周期时获得，也有可能更晚。过早停止治疗可致治疗反应快速丧失，再次HMAs治疗通常无效。HMA治疗期间需密切随访，通常只需简单监测是否再次发生严重血细胞减少和/出现原始细胞。骨髓评估间隔≥6个月，如有疑为进展可提前评估。
剂量和使用方案
虽然几种HMAs用量和使用方案已进行过评估，但各研究得出的结果相互矛盾，且缺少大型随机研究数据。
强化HMA治疗
一线治疗时，经验性将HMAs与其他药物如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、来那度胺或细胞毒药物联合，对结果并无显著改善作用。目前有3期研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合用于一线治疗MDS。
HMA耐药定义
即使HMA治疗方案正确、疗程足够，仍会发生治疗失败：（1）原发耐药：治疗后无HI，进展为AML（＞20% BM原始细胞），或进展为更高危MDS，或治疗4-6周期疾病仍为稳定，或骨髓低增生且全血细胞减少；（2）继发耐药：初始获得治疗反应 （CR、mCR、PR、HI）并维持治疗，无治疗中断或治疗间隔＞5周，出现上述任何表现即为耐药。无论是低危还是高危MDS，阿扎胞苷或地西他滨治疗均可出现耐药，耐药后治疗值得进一步研究，但HMAs耐药机制尚不明确，如果去甲基化是HMAs主要作用机制，就需尤其关注表观调节。
DNA甲基化
DNA去甲基化或过度甲基化模式与HMAs治疗反应缺少相关性，Santini教授认为CMML地西他滨治疗反应可通过基线甲基化区域（DMRs）预测是耐药或治疗敏感。DMRs并非位于启动子，而是位于增强子和基因间区域，原发和继发HMA耐药的表观遗传学改变是否相同有待进一步证实。研究显示，造血前体细胞（HPC）周期静止与阿扎胞苷原发耐药有关，由整联蛋白a5信号途径介导，这可能成为治疗靶点。HMAs即便有效也不能铲除克隆造血，但可恢复低突变负荷HPC的功能性造血，主要是因为改变了HPC亚克隆结构。核酸活化酶和膜转运子受累也可影响HMA治疗反应，推测与核酸-三磷酸摄取有关，进而导致地西他滨+胞苷脱氨酶抑制剂的应用。
HMAs治疗反应和体突变
90%的MDS获得性体突变会影响表观遗传学、驱动MDS病理生理学和HMA治疗反应/耐药。TET2突变与DNA过度甲基化和HMA治疗反应相关，但与OS无关。DNMT3A突变与去甲基化同时存在时仅与HMA 治疗反应相关，所以DNA甲基化数量是突变影响HMA敏感性的原因。ASXL1突变可预测治疗反应不佳和OS，TP53突变同样与不良结果相关。10天的地西他滨治疗可诱导所有TP53突变病例的治疗反应，显示HMA敏感可能与TP53功能受损有关。特异体突变不影响HMAs的治疗决策，但可提示采用更强或较弱的治疗策略或是存在剪接体突变时采用特异性抑制剂治疗。病例2有ASXL1突变，移植可能是最佳选择。
治疗反应预测
预测治疗反应和HMAs后生存极为重要，可以调整个体化的挽救性治疗。最近有人提出HMA失败后预测结果的方法，即HMA后模型，包含６个变量：年龄、一般状态、复杂细胞遗传学（＞3个异常）、骨髓原始细胞＞20%、血小板计数和输血依赖。该模型虽已被证实，但应用尚不广泛。该模型将HMA失败MDS患者分为低危和高危，中位OS分别为11.0和4.5个月。
HMA失败管理
HMA失败后的治疗选择很少，推荐临床研究，如果没有相关研究则采用支持治疗、促红细胞生成药物（ESAs）、HSCT、高或低剂量化疗、来那度胺和改变去甲基化药物治疗顺序。治疗失败后进行新的治疗决策时，必需进行完善的临床检查、与患者和其看护者充分讨论、明确患者个人选择、态度和意愿。
最佳支持治疗包括ESAs、促血小板生成药物，可保证部分病例的生活质量和生存，尤其适用于状态差或有严重并发症患者。病例2年龄虽大，但状态好且坚持治疗。
HSCT
MDS患者多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小部分适合移植，即便供者选择更广泛、预处理方案风险较少时亦如此，但HMA失败后行HSCT的确可延长生存。回顾性分析显示，3年无复发生存率为23.8%，但TP53突变者在HSCT后生存较差、复发较早，因此必需权衡此类患者移植的风险与获益。
高剂量化疗
强AML样化疗用于HMA失败后MDS亦有报道，中位生存8.9个月。近有研究报道，307例MDS，31 %IPSS低危组，HMA失败后给予阿糖胞苷+蒽环类药物（7+3）、中高剂量阿糖胞苷或核酸类似物治疗，中位OS 10.8个月，ORR 41%。不良预后因素包括不良细胞遗传学、年龄≥65岁和中剂量阿糖胞苷，标准剂量氯法拉滨治疗HMA失败MDS时毒性很大。
低剂量化疗
HMA失败后低剂量皮下ARA-C治疗并不优于支持治疗，缺少治疗反应，中位OS为7.4个月。ARA-C与其他药物联合亦无较好结果，但联合低剂量氯法拉滨时ORR可达44%，OS为10个月。
来那度胺
低危MDS对ESAs和HMA 治疗耐药/难治时，可考虑雷那度胺，即便阿扎胞苷失败后，雷那度胺也可良好耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系改善，OS87个月。HMA失败高危 MDS中，雷那度胺在del5q患者有较高治疗反应率（40%），甚至可达CR。高剂量雷那度胺可诱导33%HMA 难治MDS达mCR。病例2有del5q克隆，阿扎胞苷治疗有反应，虽有血细胞减少，但原始细胞＜5％。
序贯使用去甲基化药物
由于HMA失败后或老年或身体状态不佳者缺少相关临床研究，因此可考虑换用其他去甲基化药物治疗，但结果并不理想，如下文病例4所示。小型研究显示，阿扎胞苷失败后地西他滨治疗反应<30%，但这些研究对HMA耐药定义并不精确。阿扎胞苷和地西他滨作用机制有些微不同，证据提示阿扎胞苷只有插入DNA时才有治疗作用，与地西他滨作用机制有重叠。所有病例均显示，当第二种HMA序贯使用时，延长HMA治疗时间可增加治疗反应。
病例3--HMA失败后如何选择临床研究？
患者男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R高危，给予阿扎胞苷24个月，无血液和细胞遗传学反应，复查骨髓见20%原始细胞，核型正常。患者PS 2，无体突变，加入guadicitabine3期研究，对照组为低剂量ARA-C。患者分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮下注射，每28天一周期。治疗耐受良好，有一定骨髓抑制，无其他毒性。
新的去甲基化药物
HMAs是首类可改善MDS结果的药物，随后逐渐出现了新的去甲基化药物。Guadecitabine（SGI-110）将地西他滨与脱氧鸟苷结合，体内暴露时间更长，对新发AML和高危 MDS有治疗作用。２期研究结果初步显示对HMA失败后MDS有一定疗效，毒性与标准HMAs重叠。新药ASTX727将胞核嘧啶核苷脱氨酶与地西他滨结合，可延长地西他滨稳定性，1期研究中治疗HMA失败MDS，ORR32%。
病例4--HMA失败后如何选择临床研究？
患者女，70岁，诊断MDS-EB II，12周期标准剂量阿扎胞苷治疗后丧失治疗反应，患者状态不佳，外周血原始细胞20%，给予3周期地西他滨20mg/m2 /d×5天治疗，病情无改善，接下来1周期低剂量ARA-C后出现难辨梭状芽胞杆菌感染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血原始细胞63%，Hb 6.8 g/dL，血小板39×109 /L，给予羟基脲2000mg/d减少白细胞。突变分析发现IDH2 R172K突变，加入临床研究，分入恩西地平 100mg/d，28天一周期治疗组，此时羟基脲治疗已2周，因感染抗菌素治疗。恩西地平治疗8周后WBC恢复正常，外周血原始细胞4%，血小板正常，治疗中无分化综合征，偶尔仍需输血，骨髓原始细胞13%，多为髓系细胞，虽有增生异常，但亦有杆状和成熟粒细胞。HMA失败时重新评估很有必要，可能会发现新的治疗靶点。
靶向治疗
IDH2和IDH1抑制剂
恩西地平（AG-221）是口服选择性的突变IDH2抑制剂，IDH2突变见于＜10%MDS，恩西地平对MDS有促分化作用，ORR40-50%，FDA批准其治疗具有IDH2突变的复发AML。病例4患者加入3期研究，采用IDH1抑制剂Ivosidenib治疗。虽然MDS伴IDH1/IDH2突变病例有限，但抑制剂却可产生很高的治疗反应率。有关恩西地平治疗MDS疗效的研究仍在进行中。
剪接体抑制药物
MDS常有剪接体基因突变，基因型/表型和预后间有良好相关性，因此是非常理想的治疗靶点。RNA剪接抑制的毒性反应（主要是眼睛毒性）在E7107的研究中非常明确，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的研究中却没有发现相关毒性。近期二项研究证实，TGFβ抑制剂luspatercept和sotatercept治疗IPSS-低危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的临床活性。
BCL2抑制
Venetoclax （ABT199）是口服BCL2抑制剂，主要治疗慢性淋巴细胞白血病，体外对高危MDS的前体细胞有促凋亡作用，与低剂量化疗或HMA联合可有效治疗复发AML和MDS，对多线治疗患者ORR21%。Venetoclax联合阿扎胞苷或地西他滨治疗老年初治AML，CR率61%。上述结果促进了venetoclax治疗HMA失败MDS的研究。
多激酶抑制
Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样激酶、Akt和PI3激酶活性。研究显示可减少复发难治 MDS的骨髓原始细胞，与最佳支持治疗相比，可改善HMAs失败MDS患者的OS。
免疫治疗
免疫检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4影响T细胞活化和抗肿瘤免疫，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，尤其是HMA失败后。因此有临床研究正在评估免疫检查点抑制剂治疗HMA失败MDS，如德瓦鲁单抗、伊匹单抗、纳武利尤单抗 、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗。阿扎胞苷和地西他滨上调免疫检查点分子表达，上述抗体单药或与HMAs联合治疗MDS显示了一定治疗活性，最终结果仍需等待。
新化疗
脂质体阿糖胞苷和CPX-351已获FDA批准治疗继发AML和MDS，能改善耐受性和有效性，可考虑用于HMA失败MDS的治疗。
其它治疗策略
为了维持对HMAs的治疗反应，应考虑HMAs维持治疗或加入协同药物以克服继发耐药， 如雷那度胺对阿扎胞苷治疗反应丧失患者有治疗作用，但其他药物暂无显著疗效。
结语
HMA失败后复发/难治MDS患者应考虑参加临床研究，同时给予密切随访，因为无论治疗是否有效，都可通过支持治疗改善病情，此外要与患者及其看护者详细讨论临床研究的细节，以增加患者治疗依从性。目前有很多研究药物用于HMAs失败 MDS的治疗，虽然部分显示了治疗潜能，但大部分仍有待进一步评估。HMA治疗失败MDS 患者的结果很差，少有治疗选择，因此要加强一线HMA治疗管理，给予正确的剂量和维持治疗，可能会减少耐药发生。HMA失败后应根据细胞遗传学和分子学选择进一步个体化的靶向治疗。
原始出处：
Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.
作者：月下荷花
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