吴昊教授：精准诊疗在胃癌围手术期及晚期的应用

在胃癌领域，近年来靶向治疗和免疫治疗为胃癌患者展现了前所未有的光明前景。吴昊教授在本次采访中，针对胃癌围手术期及晚期治疗，深入探讨了信迪利单抗联合化疗的研究成果，并分析了生物标志物和免疫检查点抑制剂在精准诊疗中的重要性，为未来的临床实践提供了宝贵的指导和洞见。

肿瘤医学论坛：近期在第96届日本胃癌协会（JGCA）年会上提到的PERSIST研究显示，信迪利单抗联合SOX在晚期胃癌的围手术期疗效显著。您认为这一研究结果对于临床实践有何具体影响？

吴昊教授：

不仅是日本的年会上提到了PERSIST研究，ASCO会议亦对此进行了报道。PERSIST研究是一项多中心、随机、对照的II期临床研究。尽管样本量不大，但其结果具有重要的临床意义。该研究主要评估了信迪利单抗联合化疗与单纯化疗在胃癌及胃食管结合部腺癌围手术期治疗中的疗效差异。

该研究的主要终点是病理完全缓解（pCR），也要考虑主要病理缓解（MPR）、手术的降期率等问题。从数据上看，研究达到了主要终点，pCR率有统计学的差异。研究团队还将进一步分析无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）等次要终点，同时也将关注安全性问题。

目前的数据表明，信迪利单抗联合化疗在提高pCR率方面取得了较好的结果，这为临床医生在治疗方案选择上提供了信心。对于这部分患者，可以在化疗的基础上加入免疫治疗，无论是在新辅助治疗还是转化治疗阶段，这种方法能够增加更多患者的手术机会。所以，在临床工作中，我们会更愿意采纳这一研究结果。

然而，我们也必须认识到，虽然新辅助治疗或转化治疗结合免疫治疗对手术有促进作用，但其对患者长期生存的影响尚未明确。目前的一些研究并未将EFS或OS作为主要研究终点，而主要关注短期疗效指标，如pCR率和MPR率等。实际上，尽管更多患者获得手术机会或者更好的pCR率，但这是否能转化为长期生存仍是一个值得思考的问题。同时，像KEYNOTE-585等研究虽然同时考察了pCR率及EFS、OS，但在EFS、OS方面并未显示出显著差异。所以我们要反思一下，患者在手术和pCR率上表现更好，为何没有转化为更好的长期生存率，这可能与人种差异或患者群体选择的精准性有关。

未来，我们期待PERSIST研究公布的EFS和OS等数据，以及针对中国人群或免疫治疗特定生物标志物（如CPS高表达或特定Biomarker）的患者群体的衍生数据。这些研究结果未来是否能够改变指南，让我们在临床工作中大胆地使用免疫治疗，是我们需要密切关注的问题。

肿瘤医学论坛：既往晚期胃癌的治疗主要依赖化疗，但其疗效有限。Ⅲ期CheckMate-649研究取得了重大突破，免疫药物纳武利尤单抗联合化疗作为一线治疗显著改善了晚期胃癌患者的生存预后。请谈谈有哪些生物标志物或免疫检查点抑制剂可以帮助胃癌患者受益于免疫治疗？

吴昊教授：

CheckMate-649相对来说不是特别新的研究。继该研究之后，中国也开展了一系列相关研究，国产免疫检查点抑制剂的研究也日益增多。针对胃癌，大多数国产免疫检查点抑制剂的研究都将胃癌患者视为免疫治疗的优势人群。关于晚期一线胃癌患者使用免疫检查点抑制剂加化疗的研究可以罗列出很多，而且这些研究大部分都取得了阳性数据。因此，免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期胃癌一线当中的地位是比较巩固的。无论是中国还是欧美的指南，都推荐将其作为晚期胃癌的标准一线治疗方案。

在胃癌治疗中，确定哪些人群更能从免疫检查点抑制剂中获益一直是我们探讨的问题。目前，PD-L1表达情况即CPS评分是一个相对公认的生物标志物指标，并已被纳入指南。对于CPS评分≥5的患者，能够从免疫治疗中获益是非常明显的，因此被推荐为一类治疗方案。对于CPS评分＜5的患者，尽管推荐级别较低，但是临床实践中，许多医生甚至医保系统都将这部分人群纳入免疫检查点抑制剂的可使用人群。

此外，MSI-H或dMMR等其他Biomarker也在胃癌治疗中显示出一定的预测作用。MSI-H状态的晚期实体瘤患者，包括胃癌，被认为是免疫治疗的优选人群。在不同肿瘤类型的研究中，MSI-H患者对免疫治疗的反应都显示出较好的数据。

肿瘤突变负荷（TMB）最早是在肺癌中有比较好的研究数据，其在胃癌中的地位并不像在肺癌中那样高。尽管很多研究显示存在一些相互矛盾的研究结果，但通常认为，对于TMB极高的患者群体，他们从免疫检查点抑制剂治疗中获益的可能性较大。如何在胃癌中定义TMB高，以及CUT OFF值的设定，目前尚无定论。因此，虽然这个指标被认为很有希望，但它并未被明确写入指南，在临床实践中的认可度也不及PD-L1表达。

除了上述三个常用的指标之外，还有很多其他的Biomarker。例如EBER，EB病毒感染的患者可能在胃癌中是对免疫治疗相对比较敏感的人群。国外的研究显示，EBER阳性的胃癌患者对免疫检查点抑制剂的反应非常敏感，有研究甚至报告了90%到100%的高获益率。在韩国和中国的研究中，发现并不是所有的EBER阳性患者都能够从中获益，EBER阳性的患者获益率显著低于西方国家的数据，大约只有30%到40%。一些研究认为EB病毒有不同的亚型，什么样的EB病毒感染的患者更能够从中获益也是一个问题。

除了EBER，其他正在研究中的Biomarker包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、肠道菌群、外泌体、循环RNA、非编码RNA以及多种小的微肽，这些都可能预示着对免疫检查点抑制剂的治疗比较敏感。然而，这些Biomarker大多还停留在科研层面，真正能够在临床上去指导治疗的新兴Biomarker还是比较少。

在临床实践中，目前比较认可的Biomarker仍然是PD-L1的CPS表达、MSI状态以及TMB。这三个指标是目前公认的、用于指导免疫治疗的Biomarker。其他新兴的Biomarker也在研究中，未来可能会有更多更精准的Biomarker应用到临床中，为晚期胃癌的免疫治疗提供更好的指示作用。

肿瘤医学论坛：在胃癌的精准治疗中，HER2、PD-L1、MSI/MMR、claudin 18.2等生物标志物的指导下，治疗方案备受关注。对于同一患者可能存在多个靶点共表达的情况，临床实践中您认为该如何有序地制定个性化治疗策略？

吴昊教授：

在早期，化疗是胃癌唯一的治疗手段，所以不存在如何选择靶向药的问题。随着科学的进步，胃癌中也发现了很多靶点如HER2、PD-L1、claudin 18.2等。这些靶点的出现也带来一些问题，比如在胃癌中抗肿瘤治疗或者靶向治疗怎样排兵布阵的问题。

在胃癌中，有些靶点是可以共存的，但有些是互斥的。例如，HER2和PD-L1就有可能会共同出现，但是claudin 18.2和PD-L1共存的概率就比较低，甚至有一定的互斥性。所以，多靶点同时出现在一个患者身上是比较少见的。如果患者同时出现多个靶点，在怎样排兵布阵的问题上我认为要把握以下几个原则。

第一，找到优势靶点。需要识别出哪些靶点在当前的临床研究或治疗指南中具有较高的证据级别和丰富的应用经验，这些靶点由于其显著的治疗效果，应当被优先考虑。

第二，要有联合用药的理念。多靶点同时出现可以选择联合应用的方法，比如Keynote 811的研究把HER2和PD-L1靶点联合使用。研究结果也表明，CPS高的患者获益更明显，也侧面说明阳性靶点之间的联合应用效果相对较好。而claudin 18.2作为新兴的靶点，和其他靶向药物的联合使用相对比较少，很多研究还在进行中。当然，这几个靶向药的使用都离不开化疗，化疗是胃癌治疗的基石，靶向联合化疗中化疗是必不可少的。

第三，要综合患者的自身情况。对于年老体弱的患者可以优选靶向药联合比较轻的化疗药物，对于年轻力壮的、对治疗要求高的患者，可以选择多个靶向药物和较强的化疗联合。对心脏功能不好的患者要慎重选择抗HER2治疗，有免疫性疾病或间质肺炎的患者要慎重使用抗免疫检查点抑制剂药物。所以，我认为患者的身体条件也是应该考虑的重要因素。除此之外，患者的经济条件也要考虑，一些药物可能因价格昂贵而影响患者的选择。

最后，要考虑药物的可及性。免疫检查点抑制剂在临床工作中都比较容易获得，但有些新的抗体在临床工作中刚出现，例如claudin 18.2还处于研发阶段，国内还没有非常好的销售渠道。

未来也会有更多靶向药物的靶点或新生的抗肿瘤药物出现，在胃癌上也会面临如何排兵布阵的问题。随着临床研究逐步丰富，各种联合方案的数据结果出来，可能更有利于指导临床工作，让大家更好的思路去做胃癌的抗肿瘤治疗。