NPJ Digit Med：利用生成性人工智能优选阿尔茨海默病药物再利用候选药物：真实世界临床验证研究

引言

阿尔茨海默症，作为一种逐渐恶化的神经退行性疾病，给全球范围内的老年人群及其家庭带来了深远的影响。据估计，该病症目前已影响数百万人，并有持续增长的趋势。AD的主要特点包括记忆力减退、认知能力下降以及日常生活能力的丧失，从而对患者的生活质量造成严重影响。尽管科学界在AD的研究方面投入了大量资源，但有效的治疗方法仍然有限，且目前尚无法根治。

药物再利用，即将现有的药物重新应用于新的疾病治疗，是一种有效的药物发现方法。与传统的药物研发相比，药物再利用具有成本低、周期短和安全性高的优势。在AD的治疗领域，鉴于新药物开发的高昂成本和时间限制，药物再利用被视为一种有前景的治疗策略。通过筛选和测试现有药物在AD治疗中的可能性，研究人员能够更快地为患者提供潜在的治疗选择。

随着人工智能技术的飞速发展，尤其是生成式人工智能（GAI, generative artificial intelligence）技术的出现，为药物再利用领域提供了新的研究工具。GAI技术，如OpenAI的ChatGPT，通过对大量数据的分析和综合，能够快速识别出潜在的药物再利用候选项。这种技术能够处理和分析超出人类能力范围的数据量，提供基于数据驱动的见解，从而加速药物再利用的过程。在AD的治疗研究中，运用GAI技术筛选和验证候选药物，不仅能提高研究效率，还能为开发新的治疗方法提供更多可能性。2月26日NPJ DIGITAL MEDICINE杂志探讨了GAI技术在阿尔茨海默症药物再利用中的应用“Leveraging generative AI to prioritize drug repurposing candidates for Alzheimers disease with real-world clinical validation”。

药物再利用的传统方法与挑战

现有药物再利用流程

药物再利用，作为一种将现有药物应用于新的治疗用途的策略，近年来在医学研究领域得到了广泛关注。这种方法利用了现有药物的已知安全性档案，旨在减少药物发展的时间和成本。现有药物再利用流程主要包括以下几个关键步骤：

药物筛选：这一阶段主要包括对现有药物库的全面审查，以识别出可能对新病症有效的候选药物。这个过程依赖于对药物机制、副作用和历史数据的深入分析。

靶点确定：确定药物可能影响的疾病相关靶标。这通常涉及对病症的生物学机制进行详细研究，以及探索药物如何与这些机制相互作用。

实验室测试：在体外环境中进行初步测试，以评估药物对新适应症的效果。这包括对细胞或分子模型的药物反应测试。

临床前研究：在动物模型中进行药物测试，进一步验证药物的有效性和安全性。

临床试验：在经过初步验证后，药物进入人体临床试验阶段，以评估其在实际患者群体中的效果和安全性。

监管审批：成功通过临床试验的药物将提交给药品监管机构，申请新适应症的批准。

此流程的核心在于快速、高效地筛选和评估大量现有药物，以寻找对新病症可能有效的候选药物。尽管这一过程比从头开发新药要快得多，但仍存在着一定的挑战和限制，特别是在药物筛选和早期评估阶段。

面临的主要挑战：耗时、成本及数据过载

耗时

文献回顾：系统地审查现有文献是一项耗时的工作，尤其是在药物再利用的初步阶段。研究人员需要花费大量时间来筛选相关的研究报告和临床试验结果。

实验验证：从实验室研究到临床试验，每一步都需要大量的时间来确保结果的准确性和可靠性。

成本

研发投入：尽管药物再利用可以节省新药研发的成本，但在筛选和验证过程中仍然需要昂贵的实验设备和资源。

临床试验：临床试验阶段的费用尤为高昂，包括患者招募、数据收集和分析等方面的成本。

数据过载

海量数据分析：医学研究中存在海量的数据，如临床试验数据、科研文献和病例报告。处理这些数据需要高效的分析工具和方法。

信息整合难度：将不同来源和格式的数据整合为有意义的信息，对研究团队来说是一个巨大的挑战。

临床验证的重要性和困难

在药物再利用的过程中，临床验证是确保药物安全性和有效性的关键步骤。临床验证的重要性体现在以下几个方面：

安全性确认：即使是已经上市的药物，用于新的疾病治疗时，也必须重新评估其安全性。这包括对药物副作用和与其他药物的相互作用的全面评估。

有效性验证：临床试验需要证明药物在治疗新的疾病时的有效性，这不仅包括疗效的证明，还包括剂量和用药频率的确定。

患者适应性：临床试验还需评估药物对不同人群的适应性，包括不同年龄、性别和健康状况的患者。

然而，临床验证过程也面临着多重困难：

时间成本高：从策划到实施，再到数据分析和审批，临床试验的整个过程通常需要数年时间。

经济成本大：临床试验需要大量的资金支持，用于患者招募、数据管理、监管遵从性等方面。

伦理和法规要求：临床试验必须严格遵守伦理准则和法律法规，确保患者的权益和试验的合法性。

数据处理复杂：大量临床数据的收集、存储和分析带来了巨大的挑战，特别是在保障数据质量和隐私方面。

利用GAI技术加速药物再利用

生成式人工智能（GAI）技术在医药领域的快速发展，为药物再利用提供了新的动力。特别是ChatGPT这类先进的GAI工具，在加速药物再利用的研究中扮演着关键角色。

ChatGPT是基于大型语言模型的生成式人工智能，能够理解和生成自然语言文本。它通过分析海量的文本数据，学习语言的模式和知识，从而提供准确的信息检索、数据分析和预测建议。

数据处理能力：ChatGPT可以快速处理和分析大量的科学文献和临床数据，提取与药物再利用相关的关键信息。

交互式查询：研究人员可以通过自然语言与ChatGPT交互，获取对特定药物或疾病的深入分析。

ChatGPT在药物再利用中的应用

在药物再利用的过程中，ChatGPT能够提供以下支持：

药物筛选：通过分析已有的科学文献，ChatGPT能够识别出可能适用于新适应症的现有药物。

机制分析：对药物的作用机制和潜在的副作用进行深入分析，帮助研究人员做出更准确的选择。

临床试验设计：根据历史数据和研究结果，ChatGPT可以协助设计临床试验，提高试验的效率和准确性。

在该针对阿尔茨海默症的药物再利用研究中，ChatGPT首先对大量的AD相关研究文献进行分析，包括已有的治疗方法、药物作用机制等。基于分析结果，ChatGPT提出了一系列可能适用于AD治疗的现有药物候选列表。ChatGPT成功识别出的几种原用于治疗糖尿病和心血管疾病的药物，这些药物在后续的生物学验证和临床试验中显示出对AD有潜在的治疗效果，展现了ChatGPT在加速药物再利用研究中的巨大潜力。

GAI在药物再利用中的潜力：数据处理和信息综合

数据处理的优势

海量数据分析：GAI技术能够高效处理大规模的科学文献、病例报告和实验数据，这对于筛选潜在的药物再利用候选物至关重要。

模式识别：通过先进的算法，GAI能够识别出药物和疾病之间的潜在联系，即使这些联系在传统研究中可能被忽视。

信息综合的能力

跨学科知识融合：GAI技术有能力综合不同学科领域的知识，如药理学、生物学和临床医学，为药物再利用提供全面的视角。

洞察生成：GAI不仅能够提供数据分析结果，还能够生成深入的洞察和建议，辅助科研人员进行决策。

GAI辅助药物再利用的实际应用

使用ChatGPT筛选候选药物

筛选过程的初步设定

定义研究目标：明确筛选的主要目标是识别出可用于AD治疗的现有药物。

设定参数：根据AD的病理特征和治疗需求，设定ChatGPT搜索和分析的关键参数。

利用ChatGPT进行数据分析

文献审查：ChatGPT通过分析大量医学文献，识别出与AD相关的药物研究和临床试验。

药物作用机制分析：对可能适用于AD治疗的药物进行深入分析，了解其作用机制和潜在效果。

候选药物的初步筛选

生成候选药物列表：基于分析结果，ChatGPT提供了一份包含潜在AD治疗药物的列表。

评估筛选效果：对比已有的临床数据和研究报告，验证ChatGPT筛选结果的准确性。

筛选结果的应用

实验室测试：对筛选出的候选药物进行体外和体内实验，验证其对AD的潜在治疗作用。

临床试验设计：基于实验结果，规划后续的临床试验，进一步评估药物的有效性和安全性。

研究设计（Credit: NPJ DIGITAL MEDICINE）

临床数据集的使用：Vanderbilt大学医学中心和全美研究计划

在利用生成式人工智能（GAI）技术，特别是ChatGPT在药物再利用领域的应用中，临床数据集的使用起到了决定性的作用。

Vanderbilt大学医学中心的数据集

数据集特点：Vanderbilt大学医学中心提供了大量的电子健康记录（EHR），包含丰富的患者健康信息。

应用价值：这些数据帮助研究团队准确评估候选药物在现实世界中的效果和安全性。

全美研究计划（All of Us Research Program）的数据集

数据集规模：全美研究计划汇集了来自全美各地的参与者的健康数据，覆盖多样化的人群。

研究深度：该数据集使研究人员能够深入分析药物对不同人群的影响，包括种族、年龄和性别等因素。

数据集在药物再利用中的应用

药物效果评估：利用这些数据集，研究人员能够评估特定药物在AD治疗中的实际效果。

安全性分析：通过分析患者的健康记录，研究人员可以更全面地评估药物的安全性。

结合GAI技术，如ChatGPT，研究人员能够更高效地从这些庞大的数据集中提取和分析关键信息，从而加速药物再利用的研究进程。GAI技术在处理和分析复杂数据方面的能力，与这些丰富的临床数据集相结合，为药物再利用研究提供了更为精确和全面的视角。

metformin、simvastatin和losartan对AD风险的影响

使用生成式人工智能（GAI）技术，特别是ChatGPT，筛选出的metformin、simvastatin和losartan三种药物对阿尔茨海默症（AD）风险的影响。

Metformin作为一种常用的二型糖尿病治疗药物，在降低胰岛素抵抗方面效果显著。通过分析Vanderbilt大学医学中心和全美研究计划的数据，研究人员发现metformin对减少AD风险具有潜在效果。Simvastatin主要用于降低胆固醇，已知心血管健康与AD有关联。数据表明，simvastatin的使用与降低AD风险相关，尤其在心血管疾病患者中更为明显。Losartan是一种常用的高血压治疗药物，对改善血管健康有积极作用。在对两大数据集进行分析后，发现losartan的应用与降低AD风险存在一定的相关性。

这些药物对AD风险的降低程度因个体差异和药物使用情况而异。虽然这些药物显示出对AD有潜在的预防效果，其确切机制仍需进一步研究。通过GAI技术的辅助，研究人员能够有效分析和解读临床数据，为AD药物再利用提供了新的视角。Metformin、simvastatin和losartan作为药物再利用的候选药物，在减少AD风险方面显示出潜在的积极影响。这些发现为AD的预防和治疗提供了新的思路，未来有望在AD治疗中发挥更大作用。

ChatGPT提示的药物再利用候选物暴露与阿尔茨海默病风险之间的关联（Credit: NPJ DIGITAL MEDICINE）

GAI技术在药物再利用中的有效性和局限性

GAI技术的有效性

加速数据处理：GAI技术能够快速处理大量数据，有效缩短药物筛选和研究的时间。

提高准确性：通过深度学习和模式识别，GAI技术在识别潜在药物再利用候选药物方面显示出较高的准确性。

丰富研究维度：GAI技术能够综合多种数据源，为药物再利用研究提供更全面的视角。

GAI技术的局限性

数据质量依赖：GAI技术的效果在很大程度上依赖于输入数据的质量和完整性。

解释难度：GAI技术生成的结果可能缺乏直观的解释，使得研究人员难以完全理解其决策过程。

技术更新迅速：GAI领域的技术更新迅速，要求研究人员不断学习和适应新的工具和方法。

GAI技术在医疗领域的应用前景

个性化治疗：GAI技术可通过分析患者的遗传信息和生活习惯，提供个性化的治疗方案。

疾病预测和预防：利用GAI进行疾病趋势分析，可以在早期预测并预防一些疾病的发生。

医疗服务优化：GAI技术可以提高医疗服务的效率，例如通过智能诊断系统减少误诊和漏诊。

面临的挑战

数据隐私和安全：在处理敏感的医疗数据时，保证数据隐私和安全是最大的挑战之一。

伦理和法律问题：GAI技术在医疗领域的应用必须符合伦理标准和法律法规，确保患者权益不受侵害。

技术接受度：医疗行业对新技术的接受度可能较低，需要时间来适应和信任GAI技术的决策。

发展方向

跨学科合作：医学和技术领域的专家需要加强合作，以推动GAI技术在医疗领域的应用。

持续技术创新：不断优化和创新GAI算法，提高其在医疗领域的应用效果和准确性。

政策和标准制定：建立相关政策和标准，指导GAI技术在医疗领域的健康发展。

Q&A

如何确保GAI技术在药物再利用中的数据准确性和可靠性？

在应用生成式人工智能（GAI）技术于药物再利用的过程中，保证数据准确性和可靠性是至关重要的。以下几点措施可以帮助确保这一目标的实现：

数据质量控制：确保输入GAI系统的数据来源可靠、更新及时且经过严格筛选。

算法验证：定期对GAI技术使用的算法进行验证和调整，确保其分析和推断的准确性。

结果审查：由专业的医学和药学专家团队对GAI提出的药物再利用候选进行审查和评估。

ChatGPT在AD药物再利用研究中有哪些独特优势？

ChatGPT作为一种先进的GAI工具，在AD药物再利用研究中展现了以下独特优势：

高效的信息处理能力：能够快速处理大量复杂的医学文献和研究数据。

深度学习和模式识别：通过深度学习技术识别潜在的药物再利用候选。

多维度数据融合：结合不同类型的数据，提供更为全面的药物再利用候选方案。

目前GAI技术在医疗领域面临的最大挑战是什么？

GAI技术在医疗领域应用的主要挑战包括：

数据隐私和安全问题：处理患者敏感数据时需确保隐私保护和数据安全。

技术的普及和接受程度：医疗行业内对于GAI技术的普及和接受还存在一定的阻力。

跨学科合作难度：医学、数据科学等多个领域的有效融合需要克服多方面的挑战。

参考文献

https://www.nature.com/articles/s41746-024-01038-3

Yan C, Grabowska ME, Dickson AL, et al. Leveraging generative AI to prioritize drug repurposing candidates for Alzheimer's disease with real-world clinical validation. NPJ Digit Med. 2024;7(1):46. Published 2024 Feb 26. doi:10.1038/s41746-024-01038-3