上皮性卵巢癌化疗和PARPi治疗相关血液学毒副作用：临床表现，诊断和管理
2021-01-31 张丽丽 张师前 张师前公众号
上皮性卵巢癌（EOC）是女性中第五大最常见的癌症，是妇科恶性肿瘤中致死率最高的肿瘤，确诊时通常已是晚期。手术后进行铂类化疗仍然是金标准治疗。但是，大多数患者会复发，在最近几年中，多聚-ADP-核糖聚合
上皮性卵巢癌（EOC）是女性中第五大最常见的癌症，是妇科恶性肿瘤中致死率最高的肿瘤，确诊时通常已是晚期。手术后进行铂类化疗仍然是金标准治疗。但是，大多数患者会复发，在最近几年中，多聚-ADP-核糖聚合酶的抑制剂（PARPi）已被开发为新型且有效的抗癌疗法，尤其是对于乳腺癌基因（BRCA1 / BRCA2）突变携带者。几项临床试验表明PARPi在EOC中的疗效，在复发情况下的无进展生存期有显著改善。在BRCA突变的患者（SOLO2试验）和BRCA野生型患者（OV16/ NOVA，ARIEL3试验）中均显示了生存获益。最近，SOLO1试验证明，在新诊断为BRCA突变的EOC的患者中，奥拉帕利维持治疗可将疾病进展或死亡的风险降低70％。这些研究通过批准PARPi的维持治疗，开创了EOC管理的新纪元，目前有多个临床试验评估多种PARPi的疗效。
PARPi通过所谓的“合成致死性”机制发挥其抗癌活性，精通同源重组修复（HRR）的正常细胞能够在PARP抑制下存活。但是，正常细胞，特别是快速分裂的细胞，例如造血细胞，也可能会受到DNA修复过程中影响。已经有报道PARPi治疗后的血液毒性是频繁的不良事件。最近的一项荟萃分析显示，接受PARPi的患者中3级或4级中性粒细胞减少，血小板减少和贫血的发生率分别为32.9％，15.9％和9.1％。这些副作用通常在治疗的最初几个月内发生，通过暂时的治疗中断，或剂量减少来控制。但是对晚期血液学毒性了解较少。如果在药物中断后仍无法消除血液学毒性，建议定期进行血液检查监测，并进行其他检查。
为了评估PARPi的长期血液学并发症，本文对米兰欧洲肿瘤研究所（IEO）接受PARPi治疗的130例患者进行了回顾性分析。并描述与治疗有关的血液系统疾病（tr-HDs）的早期诊断及其管理。
研究方法
本文分析了2010年至2018年之间在米兰欧洲肿瘤研究所(IEO)连续接受PARPi治疗的130例EOC患者。开始PARPi之前，在每个新周期和每月间隔，收集外周血进行细胞血计数（CBC）。对表现出持续和/或明显血液学异常的患者进行骨髓（BM）评估，包括形态，免疫表型，细胞遗传学和FISH分析，使用Ion Reporter软件进行分析。采用描述性统计用于报告与患者人口统计学、临床病理特征和治疗相关的数据。
研究结果
研究显示，所有发展为tr-HDs的患者均在PARPi之前接受了铂和紫杉烷类的一线化疗以及铂类为基础的化疗。在中位数22.8个月的PARPi治疗后，有9名患者（6.9％）出现了tr-HD。其中，奥拉帕利组7例患者发生tr-HDs，卢卡帕利组2例患者发生tr-HDs，尼拉帕利组未发生tr-HDs。9名患者分别为：1名患者被诊断为患有不确定性克隆性细胞减少症（CCUS），5名患有MDS（4名患有MDS的母细胞过多（EB）：3名EB2和1名EB1；1例MDS无法分类），另外2例患者被诊断为急性粒细胞白血病（AML）（1例AML-FAB M6和1例伴有骨髓增生异常相关变化（MRC）的AML），1例患者被诊断为急性淋巴细胞性白血病（ALL），FAB L3。在tr-HD诊断后，除CCUS患者外，所有患者均停止PARPi。2名MDS-EB2患者过早死亡，无法治疗。2名患者（CCUS和MDS-U）没有积极治疗的指征，目前正在进行严密的血液学监测。另5例患者接受了化疗，其中3例接受了同种异体造血移植：3例在13、19、25个月时血液病和妇科恶性肿瘤完全缓解，其余2例患者因血液病进展而死亡。
Table1 130例EOC化疗后应用PARPi及PARPi治疗期间出现tr-HD患者的临床特点
Table2 与治疗有关的血液病患者的特征和治疗
Table 3 异基因造血干细胞移植患者的特征
研究结论
研究表明了接受化疗及后续长期PARPi治疗的EOC患者存在晚期血液毒性的潜在风险，与其他研究报告相比，本研究中的tr-HDs发病率更高。建议进行仔细的血液学监测，以便在大样本和长期随访中最终确定PARPi患者中tr-HD的实际风险。做好PARPi下患者tr-HD的管理，及时诊断和适当的处理可以使严重的血液学并发症得以缓解。
参考文献：
Todisco, E; Gigli, F; Mantiero, M; Tarella, C; et al，Clinical presentation, diagnosis andmanagement of Therapy-Related Hematological Disorders in Women with EpithelialOvarian Cancer treated with Chemotherapy and Poly-ADP-Ribose PolymeraseInhibitors (PARP-i): a single Center experience. Int J Cancer. 2021 Jan 01;148(1):170-177.
作者：张丽丽 张师前
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