Mol Psychiatry： 基于33,943 名个体的强迫症状全基因组关联研究

强迫症 （OCD） 是一种常见且具有损害性的疾病，其特征是持续的侵入性思维和/或重复的仪式化行为。强迫症是一种遗传性疾病，在一项大型双胞胎研究中估计遗传率为47%，基于常见单核苷酸多态性（SNP）的遗传率为16-28%.虽然 1-2% 的人符合强迫症 （OCD） 的临床诊断标准，但更多 （~13-38%） 的人在他们的一生中会经历亚临床强迫症 （OCS）。

为了表征 OCS 的遗传基础及其与 OCD 的遗传关系，作者对父母或自我报告的 OCS 进行了迄今为止最大的全基因组关联研究 （GWAS） meta分析（N = 33,943，具有完整的表型和全基因组数据），结合了来自瑞典、荷兰、英国和加拿大的七个大规模人群队列的结果（包括六个双胞胎队列和一个无关个体队列）。

所有参与者都使用来自唾液或血液的DNA在SNP阵列上进行基因分型。一部分 STR-CATSS 样本在 PsychChip 基因分型阵列 （N = 5683） 上进行基因分型，另一部分在 GSA 基因分型阵列 （N = 412） 上进行基因分型。

作者使用GCTA-fastGWA 分别在每个队列中执行混合线性模型GWAS。GCTA-fastGWA通过主成分（PC）控制种群分层，并通过SNP衍生的遗传关系矩阵（GRM）控制相关性。在 STR、NTR 和 TwinsUK 中，定义了一个稀疏的家庭 GRM，每个 GWAS 分析包括前 10 个遗传 PC、性别、年龄、年龄平方和基因分型批次作为协变量。

图1：GWAS荟萃分析（上图）和OCS全基因关联分析（下图）的关联结果图

从结果看，作者在单核苷酸多态性（SNP）或基因水平上没有发现全基因组的显着关联，但基于精神遗传学联盟（PGC-OCD）先前发表的OCD GWAS的多基因风险评分（PRS）与OCS显著相关（P_固定= 3.06 × 10⁻⁵)。

图2：OCS与各种其他性状和疾病之间的遗传相关性

此外，一个精选基因集（Mootha Gluconeogenesis）达到了Bonferroni校正的显著性（N_gene= 28，Beta = 0.79，SD = 0.16，P = 0.008）。该组基因在胰岛素介导的葡萄糖处置位点的表达很高。

先前的一项研究描述了 OCS 与儿童和青少年胰岛素信号转导相关特征的遗传重叠，表明 OCS 病因中的胰岛素信号失调。这篇文章报告了meta分析的GWAS的SNP遗传率为4.1%（P = 0.0044），基于双胞胎队列的遗传力估计值为33-43%。

图3：比较OCS和OCD的遗传相关性估计值之间的一致性和不一致性

遗传相关性分析显示，在所有测试的精神疾病中 （N = 11），OCS与OCD的相关性最强（r_G= 0.72，p = 0.0007）。 在所有 97 个测试表型中，24 个与 OCS 表现出显着的遗传相关性，66 个性状显示出与 OCS 和 OCD 一致的影响方向。

总的来说，OCS 具有显着的多基因贡献，并且与诊断的 OCD 具有共同的遗传风险，支持了 OCD 代表人群中广泛分布的 OCS 的极端端的假设。