Gut:早发型克罗恩病相关新突变位点被发现

2014-11-19 近水楼 丁香园

IBD是一组由免疫介导的疾病,其主要特征是慢性复发的肠道炎症和各种各样的肠外表现。IBD肠内外的炎症可能和遗传与环境因素相关,但未能完全解释清楚。随着新一代测序工具的发展,遗传因素的研究成为热点。 来自德国石勒苏益格-荷尔斯泰因州大学医疗中心的Sebastian等进行了一项研究,结果表明CTLA4的变异可能是早发型克罗恩病伴严重自身免疫疾病的孟德尔遗传型的基础,文章发表在2014年11月

IBD是一组由免疫介导的疾病,其主要特征是慢性复发的肠道炎症和各种各样的肠外表现。IBD肠内外的炎症可能和遗传与环境因素相关,但未能完全解释清楚。随着新一代测序工具的发展,遗传因素的研究成为热点。

来自德国石勒苏益格-荷尔斯泰因州大学医疗中心的Sebastian等进行了一项研究,结果表明CTLA4的变异可能是早发型克罗恩病伴严重自身免疫疾病的孟德尔遗传型的基础,文章发表在2014年11月的Gut杂志上。

作者选取两例患早发克罗恩病伴严重自身免疫疾病的患者(他们是同母异父的兄妹)及其家人进行了外显子测序,免疫细胞的表型和功能进行分析,以及在计算机上模拟并在体外对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的结构和功能进行了分析。

无标题3.png

图一:家族谱系和临床表现

结果显示,CTLA-4 Y60C是编码CTLA-4蛋白(在T细胞上表达的共抑制蛋白;对调节T细胞的激活是必要的)的CTLA4基因上一个新的错义突变。CTLA-4 Y60C突变影响了进化高度保守的残基(CTLA-4 Tyr60),该变异可能影响蛋白质的折叠及结构的稳定性,并可能使得CTLA-4蛋白的二聚作用及与CD80结合作用受损。

无标题1.png

图二:CTLA4 Tyr60是一个进化保守的残基,它对于CTLA-4的结构稳定和二聚作用起重要作用。A.人类CTLA-4和CD28与其他哺乳动物的同源基因的多重序列对比,提示Tyr60在脊椎动物的同源基因中保守。B.和CD80结合的CTLA-4蛋白质结构,显示Tyr60位于CTLA-4的核心且接近与CD80结合位点。C.在转染了WT(Tyr60)和突变(Cys60)及空白质粒对照的HEK293细胞中,CTLA-4和β肌动蛋白在还原和非还原条件下的蛋白质印记分析。

无标题.png

图三:CTLA-4 Y60C突变和结合CD80能力受损相关。

研究同时发现CTLA-4 Y60C携带者的肠道炎症和自身免疫显示出不完全外显率,即携带者的临床表现的范围可以从无症状携带者状态延伸到致命的自身免疫和肠道炎症状态。

在有临床症状的CTLA-4 Y60C携带者中,体外研究显示T细胞增殖增加,在体研究显示记忆T细胞和自然T细胞的比值增加,该发现与T细胞激活调控受损相一致。

无标题2.png

图四:CTLA-4野生型和Y60C携带者的T细胞表型和功能。A和B:CD45RO+(A)细胞和CD62L+(B)细胞在CD4+T细胞(上行)和CD8+T细胞(下行)的比例。C:流式细胞显示Treg细胞在CD3+CD4+T细胞的比例。D:3-胸腺嘧啶核苷掺入实验显示的T细胞增殖情况。

该研究提示CTLA4的变异可能是早发型克罗恩病伴严重自身免疫疾病的孟德尔遗传型的基础,但自身免疫疾病的不完全外显性进一步提示可能还存在其他遗传因素以及环境因素作用。

原始出处:

Zeissig S1, Petersen BS2, Tomczak M3, Melum E4, Huc-Claustre E5, Dougan SK3, Laerdahl JK6, Stade B2, Forster M2, Schreiber S7, Weir D8, Leichtner AM8, Franke A2, Blumberg RS3.Early-onset Crohn's disease and autoimmunity associated with a variant in CTLA-4.Gut. 2014 Nov 3. pii: gutjnl-2014-308541. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308541. [Epub ahead of print]

作者:近水楼



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题

相关资讯

胶囊内镜:诊断小肠CD又添“利器”

讲者:南京大学医学院附属鼓楼医院 徐肇敏教授 CD病变部位青睐小肠 小肠是克罗恩病(CD)的好发部位,CD患者病变累及小肠者约占70%,其中绝大部分累及回肠,单纯累及结肠者仅占30%。世界胃肠病组织(WGO)提出CD的蒙特利尔分型,将病变部位分为末端回肠(L1)、结肠(L2)、回结肠(L3)和上消化道(L4)。徐教授结合南京大学医学院附属鼓楼医院103例CD患者病变部位进行分析,

球No.1添第8个适应症——FDA批准Humira用于儿科克罗恩病患者

导读:Humira(修美乐)是全球最畅销的药物之一,该药2013年全球销售额高达106亿美元,位列《2013年最畅销药物排行榜》(点击)榜首,2014第二季度销售额高达32.9亿美元,该药是艾伯维(AbbVie)的旗舰产品,也是全球首个获批的抗TNF-α单抗药物,适应症已达7个之多。近日,FDA批准了第8个适应症——克罗恩病儿科患者。与其他同类产品相比,Humira是首个可在家中用药的产品

克罗恩病肠梗阻的外科治疗

克罗恩病是一种复发性系统性炎症性疾病,主要累及胃肠道,也可有肠外表现或伴随免疫功能障碍。近年来,克罗恩病的内科治疗疗效有了较大提高。但该病病程长达终生,随病程进展,并发症逐渐增多,许多患者仍需行外科手术治疗。病程发展至25年后,70% - 80%的克罗恩病患者因肠腔狭窄或肠瘘需行手术治疗。 肠梗阻是克罗恩病最常见的手术原因。准确把握克罗恩病肠梗阻的手术适应证和手术时机,严格遵循其外科治疗

26亿的豪赌:Celgene公布克罗恩病反义核酸药物惊人II期疗效数据

在研发阶段就将潜力品种收入囊中,是许多大中型药企惯用的招数,这考验的不仅是财力,更考验眼力。今年4月,生物技术巨头新基(Celgene)就与名不见经传的爱尔兰生物技术公司Nogra制药公司签署了一笔高达26亿美元的协议(相关阅读:Celgene签署$26亿协议获克罗恩病反义药物GED-0301),在支付了7.1亿美金预付款后,将一种处于II期临床的克罗恩病(Crohn's disease,CD)口

挂线引流术联合药物治疗克罗恩病合并肛瘘的疗效比较

为了比较挂线引流术联合抗TNF-α单抗和联合免疫抑制剂治疗克罗恩病合并肛瘘的临床疗效,中山大学附属第六医院回顾性分析2007年6月至2014年2月医院收治的37例克罗恩病合并肛瘘患者的临床资料。17例患者行挂线引流术联合抗TNFα单抗治疗(抗TNF-α单抗组),20例患者行挂线引流术联合免疫抑制剂治疗(免疫抑制剂组)。比较两组患者瘘口愈合比例、瘘口未愈合比例、肛瘘复发比例、肛瘘复发后再次手术比例

Gut:英夫利昔单抗抗体可增加克罗恩病活动性

尽管低的英夫利昔单抗(infliximab,IFX)波谷浓度及其抗体 (ATI) 与克罗恩病患者差的临床效果密切相关,但英夫利昔单抗抗体与患者体内充足的英夫利昔单抗浓度及其与疾病之间的相互关系尚不明确。比利时鲁汶大学和加拿大西安大略大学的研究者进行了一项研究,发现英夫利昔单抗抗体可增加克罗恩病的活动性,相关研究成果在线发表在近期的Gut杂志上。