新英格兰医学杂志发表复发难治DLBCL新型靶向联合方案，精准治疗方兴未艾

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗已逐渐进入精准治疗时代，很多研究发现，靶向已确定的生物通路可以显著改善患者预后。

基因表达谱将DLBCL分为两种主要亚型，根据起源细胞和预后意义来定义，包括活化B细胞(ABC)样和生发中心B细胞(GCB)样。全外显子测序和拷贝数畸变等深度遗传学分析的使用，进一步改善了 DLBCL 的分子特征，例如LymphGen 算法将 DLBCL 分为7种基因亚型，具有不同的致癌通路参与、基因表达表型、肿瘤微环境、生存率和潜在治疗靶点。

瑞金医院赵维莅教授团队基于靶向测序特定的18个基因和荧光原位杂交（FISH）检测的2个基因，提出简化20基因算法，将患者分为MCD-like、N1-like、BN2–like、EZB-like、NOS型或TP53突变型，该算法与LymphGen分型结果具有高度一致性。并探索了基因分型指导的靶向药物联合R-CHOP（R-CHOP-X）治疗初治中危或高危DLBCL患者，显示疗效显著改善且安全性可控。

基于先前在DLBCL模型中发现的靶向药物之间的协同作用，可以合理假设，同时抑制多种生存通路可以治愈某些DLBCL分子亚型。

《新英格兰医学杂志》近日发表一项Ib-II期、单中心、单臂研究，评估了无化疗靶向方案ViPOR(维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗、来那度胺)治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的疗效和安全性，其中每种药物针对不同的LBCL生存通路：靶向 BCR 依赖性NF-κB活化的BTK抑制剂伊布替尼；靶向近端 BCR 信号的糖皮质激素；BCL2抑制剂维奈克拉；靶向Ikaros、Aiolos和间接 IRF4 的来那度胺。这些药物中有多种可以阻断活性BCR信号通路和NF-κB通路，而该通路对ABC DLBCL的生存至关重要。

结果证实，ViPOR治疗LBCL的疗效非常好，总缓解率为54%，完全缓解率为38%。中位随访40个月，大多数缓解较为持久，这些患者中有很大一部分可能被治愈。整个队列的2年无进展生存率为34%，当ViPOR作为二线治疗时为60%（与CAR-T细胞疗法相当）。之前接受过CAR-T细胞治疗的患者中无进展生存率为30%，表明ViPOR或可改善其不良预后。2年总生存率为36%。Non-GCB患者和高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH-BCL2）患者中完全缓解率和无进展生存期特别高，可能反映出维奈克拉有效靶向BCL2；但GCB DLBCL患者均未完全缓解，反映出每种亚型具有的独特分子信号传导，仍需要开发和测试针对GCB特异性通路的药物。此外，33%的患者在ViPOR治疗结束时未检测到循环肿瘤DNA。

该研究进一步扩展了复发难治性LBCL的无化疗方案选择，证实ViPOR是一种安全、有效、可获得的无化疗方案，特别是对于高危的non-GCB和HGBCL-DH-BCL2亚型患者，具有潜在治愈的价值。

尽管CAR-T细胞疗法在二线及以上的治疗中有效，但其可及性和治疗毒性仍是障碍。双抗需要持续治疗，且与CAR-T的最佳排序尚未确定。作为口服和静脉靶向治疗的组合，ViPOR给药较为方便，但多种靶向药物的价格较为昂贵。此外，ViPOR尚未在non-GCB和HGBCL-DH-BCL2亚型中直接对比CAR-T，因此孰优孰劣尚未可知。ViPOR也有潜力作为non-GCB和HGBCL-DH-BCL2亚型患者的无化疗一线治疗，因为这些患者通常使用免疫化疗的预后较差。

合理设计的靶向联合疗法，代表着LBCL中以生物学为基础的无化疗治疗的关键一步，也是精准治疗的进一步发展，正如ViPOR所示。

参考文献

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