Blood：免疫调节剂（IMiDs）通过促进Ikaros/Aiolos降解来上调CD38，进而增强达雷木单抗介导的骨髓瘤细胞杀伤

2018-09-20 MedSci MedSci原创

多发性骨髓瘤免疫调节剂IkarosAiolosCD38

中心点：Ikaros和Aiolos失活可再现IMiDs在MM中的细胞内在作用以及转录变化。Ikaros或Aiolos缺失可上调干扰素刺激基因，包括CD38。摘要：近期有研究表明免疫调节药物（IMiDs）可促进转录因子Ikaros和Aiolos降解。但是，Ikaros和Aiolos缺失为何可导致多发性骨髓瘤（MM）细胞死亡尚不明确。Pasquale L. Fedele等研究人员采用CRISPR-Ca

中心点：

Ikaros和Aiolos失活可再现IMiDs在MM中的细胞内在作用以及转录变化。

Ikaros或Aiolos缺失可上调干扰素刺激基因，包括CD38。

摘要：

近期有研究表明免疫调节药物（IMiDs）可促进转录因子Ikaros和Aiolos降解。但是，Ikaros和Aiolos缺失为何可导致多发性骨髓瘤（MM）细胞死亡尚不明确。

Pasquale L. Fedele等研究人员采用CRISPR-Case9基因编辑，建立敲除IKZF1/Ikaros和IKZF3/Aiolos敲除的人类MM细胞系，进一步研究其下游基因的调控网络。结果显示任一种失活均可再现IMiDs的细胞内在作用，导致细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡。

此外，转录谱分析显示Ikaros或Aiolos失活与来那度胺治疗的效果有显著的重叠。这些效果并不依赖IRF4-MYC轴的降低，因为在细胞死亡过程中两种蛋白均无持续降低，加上过表达任一种细胞因子都不能恢复Ikaros丢失。

重要的是，Ikaros和Aiolos抑制干扰素刺激基因(ISGs，包括CD38)的表达，其缺失可激活干扰素样反应，导致MM细胞死亡。Ikaros/Aiolos通过与核小体重构和脱乙酰酶复合物相互作用，抑制MM细胞的CD38表达。IMiD诱导Ikaros缺失或干扰素治疗均导致MM细胞表面的CD38表达增加，从而启动达雷木单抗诱导的NK细胞介导的抗体依赖性的细胞毒性作用。

综上所述，本研究进一步揭示了IMiDs的作用机制，为联合抗CD38单克隆抗体治疗提供机制理论。


原始出处：

Pasquale L. Fedele，et al. IMiDs through loss of Ikaros and Aiolos primes myeloma cells for daratumumab mediated killing by upregulation of CD38. Blood  2018  ：blood-2018-05-850727；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-05-850727

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#插入话题
  1. 2019-05-31 yangshch

    #Aiolos#

    0

  2. 2019-01-24 jxrzshh

    #IMiDs#

    0

  3. 2018-10-08 xuqianhua

    #Ikaros#

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  4. 2018-09-28 1e145228m78(暂无匿称)

    学习了，谢谢作者分享/

    0

  5. 2018-09-22 lsndxfj

    #ROS#

    0

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