Blood：北京大学江倩/黄晓军建立了一种慢性髓系白血病患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的预测模型！

尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗显著提高了慢性粒细胞白血病(CML)患者的生存率，但仍有20-30%的患者经历了治疗失败。

2024年7月24日，北京大学江倩、黄晓军共同通讯在Blood在线发表题为“A predictive model for therapy failure in chronic myeloid leukemia patients receiving tyrosine kinase inhibitor therapy”的研究论文，该研究建立了慢性髓系白血病患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的预测模型。

在线使用：慢性髓系白血病（CML）患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的预测模型

该模型随后在来自76个其他中心的3454名受试者中得到验证。利用与TKI治疗失败相关的预测临床协变量，建立了一个模型，将受试者分为低、中、高风险亚组，这些亚组的累积治疗失败发生率显著不同(p < 0.001)。外部验证数据集具有良好的判别和校准效果，性能与训练数据集一致。该模型比Sokal和ELTS评分具有更好的预测辨别能力，具有更大的接受者-操作者特征曲线(AUROC)值下的时间依赖面积，并且具有更好的重新定义治疗失败风险的能力。该模型可以帮助医生估计慢性CML患者最初使用伊马替尼或2G-TKI治疗失败的可能性。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗显著提高了慢性髓性白血病(CML)患者的生存率，85-90%的患者存活时间超过10年。然而，20-30%的人仍然经历了治疗失败。达到治疗失败里程碑的患者在TKI治疗期间疾病进展甚至死亡的风险很高。世界卫生组织(WHO)、欧洲白血病网络(ELN)和国家综合癌症网络(NCCN)的指导建议，对于未能达到某些反应里程碑的患者，应考虑转换TKI治疗。因此，在选择何种TKI开始治疗时，准确预测慢性CML患者治疗失败的可能性是很重要的。

最近，研究人员开发了一种预测最初接受伊马替尼治疗的慢性CML患者治疗失败的模型。然而，随着越来越多的人接受初始第二代(2G-) TKI治疗，现有的预测评分系统似乎不足以满足识别TKI治疗失败高危患者的临床需要。

该研究纳入北京大学人民医院1955例接受一线TKI伊马替尼或二代(2G-)TKI（尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼）治疗的≥18岁、初诊、e14a2和/或e13a2 BCR::ABL转录本CML-CP（根据ELN标准）患者（称为训练队列），以建立TKI治疗失败的临床预测模型，并纳入其他76家中心3454例符合同样标准的患者作为验证队列。

训练队列1955例患者中，1539例（79%)接受伊马替尼治疗，416例（21%)接受二代TKI治疗，包括尼洛替尼(n=280，14%)、达沙替尼(n=72，4%)或氟马替尼(n=64，3%)。伊马替尼队列中位随访65个月，8年无失败生存率（FFS）、无治疗生存率（TFS）和生存率分别为71%、93%和96%。2G-TKI队列中位随访36个月，6年FFS、TFS和生存率分别为71%、90%和92%。虽然2G-TKI队列的随访时间明显短于伊马替尼队列(p<0.001)，但FFS (p=0.69)、TFS (p=0.17)和生存率(p=0.39)无显著差异。

验证队列中，2386例（69%)接受伊马替尼，1068例（31%)接受2G-TKI，包括尼洛替尼(n=620，18%)、达沙替尼(n=154，4%)或氟马替尼(n=294，9%)。中位随访45个月，6年FFS、TFS和生存率分别为75%、96%和97%。

训练队列和验证队列的患者基线变量有一定差异。验证队列的FFS高于训练队列(p=0.01)，但TFS和生存率相似(p=0.25和0.54)。

训练队列中1762例患者具有治疗失败相关6个变量的完整数据。采用包含6个协变量的Fine-Gray模型建立预测模型：TKI治疗失败风险初始评分=0.1919 ×性别(男性=1，女性=0)+ 1.6160 ×(年龄/100)+ 0.3105 ×(血红蛋白浓度/100)^-2 + 0.1087 ×血原始细胞+ 0.0671 ×肋缘下脾脏大小+ 0.5461× Ph⁺细胞高危ACA (Y=1, N=0)。

将训练队列的患者分类为低危(评分≤1.3115；N=716；41%)、中危 (1.3115 <评分≤2.4266；N=812；46%)和高危(评分>2.4266；N=234；13%)，三组的8年累积治疗失败率分别为10%、34%和69%，存在显著差异(p<0.001)；8年FFS分别为90%、66%和32% (p<0.001)。以低危组作为参照，风险比（HR）分别为3.8和10.4（p<0.001)。验证队列3218例患者有模型完整数据，低、中、高危患者分别有37%、55%和8%，6年累积治疗失败率分别为7%、28%和54%（p<0.001)，FFS分别为93%、70%和42%（p<0.001)。以低危组作为参照，HR分别为5.4和12.1（p<0.001)。

将训练队列和验证队列合并后分别评估伊马替尼和二代TKI。伊马替尼患者的8年累积治疗失败率分别为11%、36%和71%（p<0.001)，二代TKI患者的4年累积治疗失败率分别为5%、26%和53%（p<0.001)。

对于不同年龄段患者，该模型的累积治疗失败率仍有较高预测准确度。

将整个队列分为三个风险组，3个亚组间MMR(p<0.001)、MR⁴ (p<0.001)、MR^4.5 (p=0.001)、TFS率(p<0.001)、CML相关生存率(p=0.01)均有统计学差异。

通过Sokal、ELTS和预测模型同时对4975例患者进行分类（下图A、B）。虽然Sokal和ELTS评分都可以广泛预测TKI治疗失败，但该新型模型比Sokal和ELTS评分具有更好的辨别能力，时间依赖性受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver-operator characteristic curve，AUROC)值显著大于Sokal和ELTS评分(预测模型：0.71-0.77；Sokal：0.63-0.68；ELTS：0.65-0.70)。在2G-TKI队列中尤其如此。决策曲线分析(DCA)还表明，使用该预测模型的净收益大于Sokal或ELTS评分。最重要的是，使用该新型模型，Sokal或ELTS中2340或3316例低危患者重新分类为低、中或高危亚组，累积治疗失败发生率显著不同(p均<0.001)（下图C&F）；且Sokal或ELTS的中、高危亚组重新分类后的结果也相似，表明TKI治疗失败模型比Sokal和ELTS评分有更好的预测能力（下图D-H）。

总结

作者开发并外部验证了一种针对接受TKI一线治疗的慢性期CML患者的TKI治疗失败预测模型，具有较高的准确性和精确度。该模型确定的接受2G-TKI治疗的中危和高危患者与接受伊马替尼治疗的患者相比治疗失败率较低，但该结论还需要在随机对照试验中进一步证实。该模型可以帮助医生估计一线TKI治疗失败的风险，并有助于选择最佳的一线TKI。

机理模式图（图源自Blood）

该研究开发并外部验证了一种具有较高准确度和精确度的慢性粒细胞白血病患者初始TKI治疗失败预测模型。该模型确定的接受2G-TKI治疗的中高危患者与接受伊马替尼治疗的患者相比，治疗失败率较低。这一结论需要在随机对照试验中进一步证实。该模型可以帮助医生估计初始TKI治疗失败的可能性，并帮助医生选择最佳的初始TKI。

参考信息：

https://doi.org/10.1182/blood.2024024761