NEJM:反义寡核苷酸Tofersen治疗SOD1突变相关肌萎缩性侧索硬化症
2022-10-09 zhangfan MedSci原创
对于SOD1突变的肌萎缩性侧索硬化症患者,接受Tofersen治疗可降低脑脊液中SOD1和血浆中神经丝轻链的浓度,但没有改善临床终点
统计发现,大约2%的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者存在与编码超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因相关突变,目前已有超过200个ALS相关SOD1突变被证实,突变SOD1蛋白毒性与神经元退行性变相关。Tofersen是一种鞘内给药的反义寡核苷酸,可通过诱导RNase H介导的SOD1信使RNA降解来减少SOD1蛋白的合成。近日研究人员公布了Tofersen治疗SOD1突变ALS成人患者的疗效和安全性。
VALOR试验中,SOD1突变ALS成年患者,在24周的时间内接受8剂Tofersen(100 mg)或安慰剂。研究的主要终点是ALS功能评分量表总分从基线到第28周的变化(ALSFRS-R;范围,从0到48,得分越高表示功能越好)。次要终点包括脑脊液(CSF)中SOD1蛋白的总浓度、血浆中神经丝轻链浓度、慢肺活量和手持式测力计测量的16块肌肉肌力评估。部分安慰剂组患者在28周后开始接受Tofersen治疗(延迟治疗队列),并持续至52周。
共有72名参与者接受了Tofersen治疗,其中39名病情快速进展风险较高,36名接受了安慰剂治疗,其中21名病情快速进展风险较高。与安慰剂相比,Tofersen组脑脊液中SOD1浓度和血浆中神经丝轻链浓度降低显著。在快速进展亚组中,Tofersen组第28周的ALSFRS-R评分变化为−6.98,安慰剂组的为−8.14(差异1.2分)。次要临床终点结果在两组间无显著性差异。共有95名参与者(88%)随访延长至52周时,初始治疗队列的ALSFRS-R评分变化为−6.0,延迟治疗队列为−9.5(差异:3.5分),其他终点差异不显著。与腰椎穿刺相关的不良事件很常见。7%的接受Tofersen治疗患者发生了神经系统严重不良事件。
研究认为,对于SOD1突变的肌萎缩性侧索硬化症患者,接受Tofersen治疗可降低脑脊液中SOD1和血浆中神经丝轻链的浓度,但没有改善临床终点。
原文出处:
Timothy M. Miller et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med,September 22, 2022。
作者:zhangfan
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