Science子刊：南开大学赵强等团队合作发现​腹主动脉瘤的潜在治疗新策略

腹主动脉瘤(AAA)是一种危及生命的心血管疾病。

2024年5月1日，南开大学赵强、首都医科大学王媛及郑州市第七人民医院郭志坤共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Extravascular administration of IGF1R antagonists protects against aortic aneurysm in rodent and porcine models”的研究论文，该研究通过将血浆胰岛素样生长因子1 (IGF1)与AAA患者的风险联系起来，确定血浆胰岛素样生长因子1 (IGF1)是AAA患者的独立危险因素。在血管紧张素II输注或CaCl₂诱导的两种AAA小鼠模型中，平滑肌细胞或成纤维细胞特异性敲除Igf1r, Igf1r是编码IGF1受体(Igf1r)的基因，可减弱AAA的形成。IGF1R在AAA患者和小鼠的主动脉瘤样本中被激活。疾病发生2周后，全身给予IGF1C (IGF1的肽片段)可抑制小鼠AAA的进展。

AAA形成的减少与IGF1C竞争性抑制IGF1与其受体的结合以及下游α -丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)/哺乳动物雷帕霉素信号靶点的调节有关。在CaCl₂诱导的AAA小鼠模型中，研究人员开发了IGF1C负载水凝胶的局部应用，以减少全身给药IGF1C或IGF1R拮抗剂后观察到的副作用。在豚鼠到大鼠的异种移植模型和羊到小型猪的异种移植AAA形成模型中，进一步评估了在发病时给予负载IGF1C的水凝胶对AAA形成的抑制作用。经皮在AAA周围注射IGF1C水凝胶可改善迷你猪主动脉的血管流动动力学。这些发现表明，血管外给药IGF1R拮抗剂可能具有治疗AAA的转化潜力。

腹主动脉瘤(AAA)是一种危及生命的疾病，主要发生在65岁以上的人群中。手术，包括开放手术和血管内修复，是治疗AAA的首选，但对于不适合手术治疗的患者，没有有效的药物治疗方法。

胰岛素样生长因子1 (IGF1)是一种参与细胞代谢、生长和衰老的小单链蛋白。高循环IGF1浓度与癌症风险增加有关，IGF1受体(IGF1R)在许多类型的肿瘤细胞中过表达。基于这些发现，IGF1R已成为癌症治疗的潜在靶点。针对IGF1轴的抗癌药物已经开发出来，其中一些已经进入临床试验阶段。此外，针对IGF1R的单克隆抗体已被美国食品和药物管理局批准为治疗甲状腺眼病的孤儿药。

最近的临床研究表明，较高的循环IGF1与动脉瘤大小和生长速度呈正相关，尤其是在老年男性中，这表明IGF1可能是AAA的潜在生物标志物。然而，IGF1R信号在AAA的形成和发展中的作用及其潜在机制尚不清楚，需要进一步的研究来探索抑制IGF1R的治疗机会。由于IGF1信号在不同组织和器官中的普遍作用，可能需要替代策略，使IGF1R拮抗剂局部递送，以尽量减少全身给药引起的副作用。

AAA患者血浆IGF1上调，其受体(IGF1R)在主动脉中被激活（图源自Science Translational Medicine ）

该研究发现胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的局部抑制可以预防AAA, AAA患者的主动脉组织中IGF1和IGF1R升高。在血管紧张素II输注或氯化钙诱导AAA的小鼠中，IGF1R升高，平滑肌细胞或成纤维细胞中IGF1R基因缺失可降低AAA病理。

IGF1C是IGF1的肽片段，在培养的人细胞和两种小鼠模型中抑制IGF1R，导致AAA病理降低。在主动脉异种移植诱导AAA的大鼠和小型猪模型中，将含有IGF1C的水凝胶应用于主动脉可减少AAA的病理变化。抑制AAA中的IGF1R可能是减缓AAA的一种治疗方法。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh1763