Nature：定制抗癌武器：mRNA疫苗有望改变黑色素瘤治疗

引言

近年来，RNA疫苗在癌症治疗中的潜力引起了广泛关注。随着新冠病毒（COVID-19）疫苗的成功推出，RNA技术展示了其快速开发和定制化的潜力，给癌症治疗带来了新的希望。6月11日 Nature的报道“How personalized cancer vaccines could keep tumours from coming back”探讨了RNA疫苗在个性化癌症治疗中的应用，特别是其在黑色素瘤（melanoma）治疗中的前景。

近年来，癌症治疗领域出现了一项令人振奋的技术突破——个性化RNA疫苗。RNA疫苗的开发不仅为新冠病毒（COVID-19）的快速应对提供了有效手段，也展现了其在癌症治疗中的巨大潜力。通过定制化设计，这些RNA疫苗可以针对个体癌症患者的特定突变蛋白（neoantigens）进行免疫系统训练，从而有效攻击残留的肿瘤细胞。

癌症是全球范围内的主要死亡原因之一，尽管传统治疗方法如手术、放疗和化疗已取得一定成效，但其副作用大、复发率高。近年来，免疫疗法（immunotherapy）成为癌症治疗的新希望，通过激发患者自身免疫系统来识别并消灭癌细胞。其中，mRNA疫苗因其快速开发和高度定制化的特点，在新冠疫苗研发中的成功应用引起了广泛关注，并迅速转向癌症治疗研究。

研究人员为黑色素瘤（melanoma）患者安吉拉·埃瓦特（Angela Evatt）开发了一种定制化mRNA疫苗。这种疫苗旨在通过编码特定的突变蛋白（neoantigens），训练患者的免疫系统识别并攻击残留的癌细胞。

在埃瓦特的治疗过程中，首先进行手术切除她背部的恶性黑色素瘤和左腋窝的淋巴结。这一操作不仅是为了去除癌变组织，更重要的是获取肿瘤样本以制作个性化疫苗。研究人员对这些样本进行基因测序，识别出特定的突变蛋白。这些突变蛋白就是新抗原（neoantigens），它们存在于癌细胞表面，能够被免疫系统识别。

随后，研究人员合成了编码这些新抗原的mRNA，并将其制备成疫苗。这个过程的关键在于确保mRNA能够准确地进入患者的健康细胞，并在细胞内表达新抗原，从而引发免疫反应。为了增强疫苗的稳定性和有效性，mRNA被包裹在脂质纳米颗粒中（lipid nanoparticles）。

埃瓦特在2020年3月开始接受个性化mRNA疫苗的治疗，与此同时，她还接受了一种免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）的联合治疗。检查点抑制剂通过阻断免疫系统的抑制信号，增强免疫系统对癌细胞的攻击力。每三周，埃瓦特需要从马里兰州前往华盛顿特区的乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心（Georgetown University's Lombardi Comprehensive Cancer Center），接受两臂各一针的注射。

尽管每次注射后，埃瓦特都会经历严重的类似流感的症状——发烧、疼痛和寒战，但她的治疗效果非常显著。截至目前，她已经保持了三年多的缓解期，这对于黑色素瘤患者来说是一个令人鼓舞的结果。

在一项包含157名参与者的临床试验中，数据显示，疫苗与检查点抑制剂联合使用相比单独使用抑制剂，可将疾病复发的风险降低近50%。此外，疫苗还显示出延长患者寿命的潜力。这一研究结果在2024年6月3日于芝加哥召开的世界最大癌症生物学和肿瘤学专家年度会议上由纽约大学朗格尼健康中心（New York University Langone Health）的杰弗里·韦伯（Jeffrey Weber）教授公布。

尽管初步结果令人鼓舞，但研究人员强调，进一步的大规模研究仍然必要。为了验证这些初步结果，2023年7月，研究团队启动了一项涉及超过1000名黑色素瘤患者的大规模临床试验；几个月后，又开始了一项针对近900名肺癌患者的试验。这些试验的目的是进一步验证疫苗的有效性，并为未来的市场推广提供支持。

除了黑色素瘤，研究人员还在探索mRNA疫苗在其他高风险癌症如结直肠癌（colorectal cancer）和胰腺癌（pancreatic cancer）中的应用。通过术后治疗，这些疫苗有望训练免疫系统识别和消灭残留的癌细胞，从而防止疾病复发。

尽管个性化mRNA疫苗在癌症治疗中展现出巨大潜力，但其成功仍面临诸多挑战。首先，确定最适合疫苗治疗的癌症阶段是一个关键问题。研究人员正在努力确定哪些癌症类型和阶段最能从这种治疗中受益。对于一些早期的癌症，个性化mRNA疫苗可以有效预防癌症复发，而对于晚期癌症，疫苗的效果则尚需进一步研究。

其次，改进预测最有效新抗原的方法仍然是一个重要研究方向。当前，研究人员利用人工智能（AI）和机器学习（machine learning）技术，从大量的临床和实验数据中提取信息，优化疫苗的设计和生产流程。通过不断改进这些技术，研究人员希望能够更准确地预测哪些新抗原能有效激发免疫反应。

此外，虽然mRNA技术在当前研究中取得了一定进展，但其他疫苗技术如DNA、肽（peptides）和基因工程病毒也在不断探索中。每种技术都有其独特的优点和挑战，研究人员正在寻找最适合不同癌症类型的最佳技术。

总的来说，个性化mRNA疫苗为癌症治疗开辟了一条全新的道路。尽管目前仍有许多问题需要解决，但其前景广阔，未来可能成为癌症治疗的重要组成部分。通过不断的技术创新和临床研究，个性化mRNA疫苗有望在癌症治疗中发挥越来越重要的作用，为患者带来新的希望。

在未来，随着技术的进步和研究的深入，个性化mRNA疫苗有望在更多的癌症类型中得到应用，并逐步推广到临床实践中。研究人员将继续努力优化疫苗设计和生产流程，提高疫苗的有效性和安全性。同时，通过大规模的临床试验，验证疫苗的长期效果和潜在风险，确保其在实际应用中的可靠性和有效性。

参考文献

Weber, J. S. et al. Lancet 403, 632–644 (2024).

Rojas, L. A. et al. Nature 618, 144–150 (2023).

Miller, A. M. et al. Sci. Transl. Med. 16, eabj9905 (2024).

https://www.nature.com/articles/d41586-024-01717-x