【论著】发病时间大于24小时急性后循环缺血性卒中血管内治疗的安全性与有效性分析

摘要：目的 探讨发病时间> 24 h急性后循环缺血性卒中患者行血管内治疗(EVT)的安全性与有效性｡ 方法 回顾性连续纳入2018年6月至2023年6月于吉林大学第一医院神经内科卒中中心接受EVT的急性后循环缺血性卒中患者的临床资料｡收集患者的性别､年龄等相关人口统计学信息;收集患者相关检查结果,包括入院快速血糖､入院收缩压､入院舒张压;收集患者的卒中相关危险因素,包括既往短暂性脑缺血发作､高血压病､糖尿病､心房颤动以及饮酒史､吸烟史等;收集其他相关指标,包括是否静脉溶栓､串联病变､觉醒卒中及基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､基线后循环Alberta卒中项目早期CT评分(pc-ASPECTS)､美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会(ASITN/ SIR)侧支循环分级､发病至EVT穿刺时间､急性卒中Org 10172治疗试验(TOAST)分型及结局指标[有效性指标包括术后90 d改良Rankin 量表(mRS)评分≤ 3 分､术后即刻造影是否成功再通(扩展脑梗死溶栓分级2b ~ 3级);安全性指标包括术后24 h内症状性颅内出血(sICH)及术后90 d病死率]｡根据患者发病至EVT穿刺时间将患者分别纳入发病时间> 24 h组及发病时间≤24 h组｡通过倾向性评分匹配(PSM)的统计方法将发病间> 24 h的患者及发病时间≤24 h的患者以1∶ 1的比例进行匹配｡根据术后90 d mRS评分将所有患者分为预后不良(mRS评分> 3分)组和预后良好(mRS评分≤3分)组｡采用单因素和多因素Logistic回归分析方法分析发病时间对术后90 d预后的影响｡ 结果 本研究共纳入366例患者,其中男284例,女82例;年龄25 ~91岁,中位年龄61(55,68)岁｡PSM前发病时间≤24 h组267例,发病时间> 24 h组99例,PSM后两组均为94例｡未行PSM匹配前,发病时间>24 h组心房颤动比例更低[2. 0%(2/ 99)比9. 7%(26 / 267),P = 0. 025],基线NIHSS评分更低[10. 0 (5. 0,19. 0)分比14 0(10. 0,35. 0)分,P < 0. 01],两组间ASTIN / SIR侧支循环分级差异有统计学意义(P = 0. 018)｡行PSM后,除发病至EVT穿刺时间(P < 0. 01)外各基线资料差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡行PSM前后,发病时间> 24 h组与发病时间≤24 h组间有效性及安全性指标差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡单因素二元Logistic回归分析显示,高血压病(OR = 0. 613,95% CI:0. 391 ~ 0. 942,P = 0. 025)､静脉溶栓(OR =3.235,95% CI:1. 316 ~ 9. 237,P = 0. 010)､基线NIHSS评分(OR = 0. 975,95% CI:0. 957 ~ 0.988,P < 0.01)､术前pc-ASPECTS(OR = 1. 281,95% CI:1. 101 ~ 1. 482,P = 0. 001)､术后24 h 内sICH(OR = 0.070,95% CI:0. 000 ~ 0. 330,P < 0. 01)与患者预后显著相关｡将性别､年龄､高血压病､基线NIHSS评分､静脉溶栓､基线pcASPECTS､ASTIN / SIR侧支循环分级､发病时间> 24 h及术后24 h内sICH纳入多因素二元Logistic回归分析,结果显示,发病时间> 24 h与患者术后90 d不良预后无相关性(aOR = 1.635,95% CI:0. 936 ~ 2. 893,P = 0. 087)｡ 结论 经过严格影像学筛选的发病时间> 24 h的急性后循环缺血性卒中患者行EVT的安全性和有效性与发病时间24 h内患者相似｡

缺血性卒中占卒中的62.4%,严重危害国民健康｡急性后循环大血管闭塞性卒中即使经过良好的内科治疗及护理,仍有高达80%的患者死亡或残留重度残疾｡针对急性缺血性卒中的治疗,目前的指南明确推荐在特定的时间窗内进行静脉溶栓或血管内治疗(endovascular treatment,EVT)｡既往已有研究证实,及时的EVT 可以明显改善急性前循环大血管闭塞患者临床预后,降低致残率｡基底动脉闭塞:中国血管内治疗试验(basilar artery occlusion:Chinese endovascular trial, BAOCHE)及中国急性基底动脉闭塞血管内治疗多中心随机对照临床试验(endovascular treatment for acute basilar-artery occlusion:a multicent randomized clinical trial,ATTENTION)等后循环随机对照研究结果也表明了EVT的安全性及有效性｡相较于由大脑前循环供血的脑组织,基底动脉､脑干及小脑的解剖和病理生理学特点使其更具缺血耐受能力,可能使后循环卒中患者较前循环卒中患者在发病较长时间后仍能获得良好的再灌注效果｡在严格的筛选下,前､后循环大血管闭塞患者EVT时间窗已拓展至发病后24 h,但对于发病时间> 24 h的急性后循环缺血性卒中患者的EVT仍存在争议,本研究拟分析发病时间> 24 h 的急性后循环缺血性卒中患者行EVT的安全性与有效性｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入2018年6月至2023年6月于吉林大学第一医院神经内科卒中中心行EVT的急性后循环缺血性卒中患者｡急性后循环缺血性卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》｡

纳入标准:(1)年龄≥ 18岁;(2)经DSA证实为急性后循环大血管闭塞所致缺血性卒中｡排除标准:(1)经CT或MRI提示颅内出血;(2)发病前改良Rankin 量表(mRS)评分> 2 分;(3)后循环Alberta卒中项目早期CT 评分(posterior circulation Alberta stroke program early CT score,pc-ASPECTS)<6分;(4)妊娠或合并其他严重疾病;(5)临床数据缺失｡

本研究方案经吉林大学第一医院伦理委员会审核批准(伦理号:2023-693),患者或其家属签署诊疗知情同意书｡

1. 2 资料收集

收集患者的性别､年龄等相关人口统计学信息;收集患者相关检查结果,包括入院快速血糖(空腹血糖正常值为4. 4 ~ 6. 1 mmol / L,餐后1 h血糖正常值为6 . 7 ~ 9 . 4 mmol / L,餐后2 h 血糖正常值为≤7. 8 mmol / L)､入院收缩压(正常值:90 ~ 139 mmHg)､入院舒张压(正常值:60 ~ 89 mmHg)等;收集患者的卒中相关危险因素,包括既往短暂性脑缺血发作(TIA)､高血压病､糖尿病､心房颤动､饮酒史､吸烟史等;收集其他相关指标,包括是否静脉溶栓､串联病变(颅内动脉闭塞同时合并颅外段椎动脉重度狭窄或闭塞)､觉醒卒中及基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､基线pc-ASPECTS､美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology / Society of Interventional Radiology, ASITN / SIR)侧支循环分级(0~1级:侧支循环代偿较差;2级:侧支循环代偿中等;3~4级:侧支循环代偿良好)､患者发病至EVT 穿刺时间､急性卒中Org 10172治疗试验(the trial of Org 10172in acute stroke treatment, TOAST)分型及结局指标等｡

1. 3 治疗

发病时间< 4. 5 h者,排除相关禁忌证后依照患者及家属意愿选择阿替普酶静脉溶栓治疗或单纯EVT(包括支架取栓､抽吸取栓､球囊扩张､支架置入､动脉溶栓等),静脉溶栓后症状未见好转者行桥接EVT｡发病时间在4. 5 ~ 24 h者,排除相关禁忌证后行单纯EVT;发病时间> 24 h者完善多模态灌注CT(CT血管成像+ CT灌注成像),根据患者具体情况,对影像学符合BAOCHE和ATTENTION研究标准的患者行单纯EVT｡EVT由具有3年以上EVT经验的副主任及以上医师进行｡EVT 后依照急性缺血性卒中指南进行后续治疗｡

1. 4 结局指标

结局指标评定由神经内科医师于EVT术中､术后即刻､术后24 h评定以及术后90 d电话或门诊随访完成｡有效性指标包括术后90 d mRS评分≤3 分(预后良好)､术后即刻造影是否成功[成功再通定义为扩展脑梗死溶栓(extended thrombolysis in cerebral infarction,eTICI)分级2b~3级];安全性指标包括术后24 h 内症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)及术后90 d 病死率｡sICH定义为存在颅内出血且NIHSS 评分较治疗前增加≥ 4 分｡所有影像学指标由两名经验丰富的神经科医师分别判定,如结果不一致,则商议决定｡

1. 5 分组

根据发病至EVT穿刺时间将所有患者分为发病时间≤24 h组及发病时间> 24 h组｡如发病时间未知,则以最后正常时间为发病时间｡根据术后90 dmRS评分将所有患者分为预后不良(mRS评分>3分)组和预后良好(mRS评分≤3分)组｡

1. 6 统计学分析

本研究使用SPSS 22. 0 软件进行统计分析｡通过Kolmogorov-Smirnov法检验数据是否符合正态分布,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,组间比较采用t检验,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2 检验或Fisher 确切概率法｡为尽量避免组间样本量差异导致的混杂偏倚,本研究采用最邻近匹配法,按照1∶ 1的比例和0. 02的卡钳值对发病时间≤24 h组及发病时间> 24 h组进行倾向性评分匹配(propensity score matched,PSM),由R 语言生成PSM 数据集进行分析｡采用单因素二元Logistic回归分析不同变量与预后间的关系,并将差异具有统计学意义的变量纳入多因素二元Logistic回归分析,分析发病时间> 24 h与不良预后的关系｡以P < 0. 05为差异具有统计学意义｡

2 结果

本研究共纳入366 例患者,其中男284 例,女82 例,年龄25 ~ 91 岁,中位年龄61(55,68)岁｡PSM前发病时间≤ 24 h组患者267 例,发病时间>24 h组患者99例,PMS后两组患者均为94例｡

2. 1 不同发病时间患者的基线资料比较

PSM前,发病时间> 24 h组的心房颤动患者比例(P = 0. 025)及基线NIHSS 评分(P < 0. 01)较发病时间≤24 h 组更低,ASTIN / SIR 侧支循环分级差异有统计学意义(P =0. 018)｡行PSM后,发病时间≤24 h组与发病时间> 24h组间除发病至EVT穿刺时间外各项基线指标差异均无统计学意义(均P >0.05)｡两组PSM前后基线资料比较见表1｡

2. 2 不同发病时间患者的临床结局比较

PSM前,发病时间≤ 24h 组与发病时间>24 h组患者术后90d mRS评分≤3分及eTICI分级2b~3级差异均无统计学意义(均P>0.05);两组患者术后24h sICH发生率及术后90d病死率差异均无统计学意义(均P >0.05)｡行PSM后,两组间有效性及安全性指标差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表2｡

2. 3 不同预后患者的基线资料和临床结局比较

单因素二元Logistic回归分析结果显示,高血压病､静脉溶栓､基线NIHSS评分､术前pc-ASPECTS､ASTIN / SIR侧支循环分级与患者预后显著相关(均P < 0.05),如表3所示｡

2. 4 预后不良的多因素Logistic回归分析

将性别､年龄､高血压病､基线NIHSS 评分､静脉溶栓､基线pc-ASPECTS､ASTIN / SIR 侧支循环分级､发病至EVT穿刺时间> 24 h及术后24 h内sICH纳入多因素二元Logistic回归分析,结果显示,发病至EVT穿刺时间> 24 h与患者预后无相关性(P >0. 05),见表4｡

2. 5 PSM前后不同时间患者术后90 d mRS评分分布

性后循环缺血性卒中患者PSM 前后发病时间> 24 h组与发病时间≤24 h组术后90 d mRS评分分布如图1所示,行PSM前,发病时间≤24 h组患者术后90 d mRS评分≤3分患者比例为50. 2%,发病时间> 24 h组为47. 5%;行PSM后,发病时间≤24 h组患者术后90 d mRS评分≤ 3分比例为58. 5%,发病时间> 24 h组为45. 7%｡

典型病例

男,62岁,主因“头晕伴言语不清2 d,加重伴左侧肢体无力10 h”于2023 年2 月22 日入住吉林大学第一医院神经内科卒中中心｡患者于就诊前2 d无明显诱因出现头晕伴言语不清,无视物旋转及视物双影,言语正常但欠清晰,症状持续不缓解,于当地诊所治疗,具体诊疗过程不详｡于本中心就诊前10 h 症状加重,出现左侧肢体无力,无法行走｡既往高血压病史10 余年,口服替米沙坦､硝苯地平,血压控制在140 / 80 mmHg左右｡糖尿病病史10余年,皮下注射胰岛素治疗,血糖控制欠佳;吸烟､饮酒史30年;无卒中史,否认家族史｡入院神经系统体格检查:嗜睡,构音障碍,双眼向左凝视可纠正,左侧肢体肌力Ⅲ 级,共济运动欠稳准,左侧Babinski征阳性,余未见明显异常｡入院后NIHSS评分8 分｡2023 年2 月22 日患者入院后行头部CT,示脑桥少许低密度影,pc-ASPECTS 8分(图2a),头部CT血管成像示右侧椎动脉纤细,考虑发育所致,基底动脉重度狭窄或闭塞(图2b)｡诊断基底动脉闭塞｡于2023年2月22日19:45 全身麻醉下行DSA,示基底动脉闭塞(图2c),予以6 mm ×30 mm EV3 SOLITAIRETM FR支架取栓(Micro Therapeutics Inc.DBA EV3 NeuroVascular,美国;图2d),取栓后造影示基底动脉重度狭窄(图2e),置入2. 5 mm × 15. 0 mm WingspanTM颅内支架(Stryker Neurovascular,美国)后造影示血管成功再通,eTICI分级3级(图2f)｡术后即刻头部CT示少许对比剂渗出(图2g),给予依达拉奉静脉滴注(30 mg /次,2次/ d)｡术后24 h复查头部CT,示渗出吸收,梗死面积未进一步扩大(图2h),无sICH,给予双重抗血小板聚集药物治疗(口服阿司匹林100 mg,1次/ d,联合氯吡格雷75 mg,1 次/ d)｡患者于2023年2月27日出院,出院时需搀扶行走,可自主进食,mRS评分4分｡患者术后90 d随访可独立行走,mRS评分3分｡

3 讨论

后循环大血管病变所致卒中患者症状常表现多样,可能存在持续数天至数月的前驱症状,在疾病的早期往往表现为较轻的临床症状并逐渐进展加重,加之客观医疗条件的限制,常导致患者早期神经功能评估和识别的延误｡因此对发病时间较长但仍可能通过再通获益的急性后循环卒中患者行EVT的探索更具意义｡

本研究PSM前,发病时间> 24 h组患者的良好侧支循环比例更高且心房颤动比例更低｡这可能是由于亚洲人群颅内动脉粥样硬化较欧美人群比例更高,而动脉粥样硬化所致卒中患者往往存在更好的侧支循环｡良好侧支循环下,部分患者得以维持更长时间的缺血半暗带,这为发病时间较长患者的EVT提供了可能｡随着影像评估技术的进步,实际临床工作中急性缺血性卒中的EVT更加倾向于以组织窗进行评估筛选,组织窗由缺血的时间､严重程度及侧支循环共同决定｡近年来研究表明,约20%的急性缺血性卒中患者发病24 h后影像学上仍存在缺血半暗带,这些缺血半暗带在未来的几天内会逐渐进展为梗死核心｡通过影像学筛选证实存在较大范围缺血半暗带者仍应积极进行EVT,以降低患者致残率,改善预后｡

本研究通过对比发病时间> 24 h和≤ 24 h的急性后循环缺血性卒中患者的临床数据发现,在严格影像学筛选下,发病时间> 24 h的急性后循环缺血性卒中患者行EVT的安全性和有效性与发病时间24 h内的患者相似,且发病时间> 24 h与急性后循环缺血性卒中患者不良预后无相关性｡

BAOCHE及ATTENTION中行EVT 的急性后循环缺血性卒中患者的病死率分别为31%和37%,本研究中PSM后发病时间> 24 h组病死率为30. 9%,与上述报道相当｡上述两项研究中sICH的比例分别为6%和5% ,本研究为4. 3%｡急性缺血性卒中的出血转化是一种常见的并发症,特别在接受静脉溶栓或EVT后尤为常见｡有研究结果表明,早期的神经功能恶化可能由出血转化引起｡但就目前高质量研究结果而言,EVT大大降低了后循环缺血性卒中患者的病死率及重大致残率,且sICH发生率维持在相对较低的范围内｡

本研究存在一定的局限性｡首先,尽管采用了PSM的统计方式对混杂因素进行了控制,但回顾性研究的性质使得本研究仍可能存在部分难以避免的偏倚;其次,由于单纯接受药物治疗的发病时间> 24 h的后循环缺血性卒中患者临床数据缺乏,本研究并未评估发病时间> 24 h患者行EVT是否优于标准药物治疗｡本研究结论尚需大样本量的前瞻性､多中心､随机对照研究进一步验证｡